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Étude préliminaire de la tolérance au LPS des cellules immunes de malades atteints de cirrhose avancée - 30/08/14

Doi : 10.1016/j.annfar.2014.07.174 
M. Giabicani 1, , M. Fasseu 1, P.-E. Rautou 1, 2, J. Mantz 3, 4, R. Moreau 1, 2, C. Paugam-Burtz 1, 3, 4, E. Weiss 1, 3
1 UMRS1149, Centre de Recherche sur l’Inflammation, Paris 
2 Service d’hépatologie, Hôpitaux Universitaires Paris Nord Val-de-Seine, Beaujon 
3 Département d’Anesthésie Réanimation, Hôpitaux Universitaires Paris Nord Val-de-Seine, Beaujon, AP–HP, Clichy 
4 Université Paris 7 Diderot, UFR médecine, Paris, France 

Auteur correspondant.

Résumé

Introduction

Dans les cellules immunes de malades cirrhotiques, la stimulation de TLR4 par le lipopolysaccharide (LPS), un composant des bacilles à Gram-négatif, induit une réponse inflammatoire dérégulée associant un excès de cytokines pro-inflammatoires [1] (IL6, CXCL5) et un déficit de cytokines anti-inflammatoires (IL10). Cette réponse anormale pourrait expliquer la susceptibilité accrue des malades cirrhotiques au sepsis sévère. Dans la population générale, il a été montré qu’une réponse inflammatoire excessive peut être responsable de lésions tissulaires. Afin de limiter ce phénomène lors de stimulations répétées par LPS, l’hôte développe des mécanismes de « tolérance » conduisant à la « down-régulation » de gènes impliqués dans l’inflammation [2]. Alors qu’une altération de la tolérance au LPS pourrait être impliquée dans la dérégulation de la réponse inflammatoire des cellules immunes de malades atteints de cirrhose, celle-ci n’a jamais été étudiée. Ce travail a donc pour but d’étudier la tolérance au LPS des cellules mononuclées du sang périphérique (PBMCs) de malades atteints de cirrhose avancée.

Matériel et méthodes

Après l’avis favorable du comité d’éthique et le recueil du consentement éclairé, les PBMCs de 7 patients atteints de cirrhose alcoolique indemnes d’infection (score Child-Pugh médian 10 [9–12]) et de 5 volontaires sains ont été isolés, puis laissés non stimulés ou stimulés une première fois par LPS pendant 24h. Après 24h, les cellules ont été de nouveau stimulées ou non par LPS pendant 4h, créant ainsi 4 groupes expérimentaux. En fin de culture, l’ARN a été extrait et l’expression de 34 gènes d’intérêt analysée par RT-qPCR.

Résultats

Dans les cellules immunes « cirrhotiques » et « saines » stimulées une première fois par LPS, la seconde stimulation par LPS a augmenté l’expression de CXCL5 (une chimiokine pro-inflammatoire) et a inhibé celle d’IL10 (une cytokine anti-inflammatoire) par rapport aux cellules non préalablement stimulées. Cependant, après la seconde stimulation, l’induction de CXCL5 était 20 fois supérieure (p=0,008) et l’inhibition d’IL10 100 fois supérieure (p=0,01) dans les PBMCs cirrhotiques comparés aux sains. D’autre part, après la seconde stimulation, l’induction d’IL6 (une cytokine pro-inflammatoire) était, comme attendu, fortement inhibée dans les cellules « saines » (p<0,05) alors qu’elle restait à un niveau très élevé dans les cellules « cirrhotiques ».

Discussion

Les cellules immunes de patients cirrhotiques stimulées ex vivo par LPS présentent une altération des mécanismes de tolérance pouvant participer à la dérégulation de la réponse immunitaire de ces malades. Ces anomalies pourraient en partie expliquer la susceptibilité accrue des patients cirrhotiques au sepsis sévère bactérien et constituer une cible pour de nouvelles approches thérapeutiques.

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