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Effets de l’érythropoïétine carbamylée (CEPO) sur l’expression de l’aquaporine 4 dans un modèle d’œdème cérébral après traumatisme crânien chez le rat - 30/08/14

Doi : 10.1016/j.annfar.2014.07.286 
P. Boucheix 1, 2, , A. Millet 2, 3, C. Schilte 1, 2, P. Bouzat 1, 2, Y. Boué 1, 2, E. Barbier 2, M. Leblond 4, M. Bernaudin 4, S. Valable 4, J.-F. Payen 1, 2
1 Pôle Anesthésie-Réanimation, CHU de Grenoble 
2 Grenoble Institut des Neurosciences, Inserm U 836 
3 Réanimation Pédiatrique, CHU de Grenoble, Grenoble 
4 Équipe CERVOxy, UMR 6301 ISTCT, Caen, France 

Auteur correspondant.

Résumé

Introduction

L’érythropoïétine carbamylée (CEPO), dénuée d’effets hématologiques délétères, possède des propriétés neuroprotectrices anti-œdémateuses (d’action méconnue) dans les modèles de traumatisme crânien (TC) [1]. L’aquaporine 4 (AQP4) est une protéine cérébrale tel un canal à eau présente au niveau de la barrière hémato-encéphalique. Son rôle dans la genèse et l’évacuation de l’œdème cérébral (OC) est discuté au sein d’une littérature divergente. Nous formulons l’hypothèse que l’effet anti-œdémateux de la CEPO pourrait être médié par une modulation de l’expression et de la localisation des AQP4.

Matériel et méthodes

Cinq groupes de rats Wistar mâles ont été anesthésiés et inclus dans un modèle de TC diffus (de type impact accélération). Les animaux recevaient 30minutes après le TC :

– de la CEPO à la dose de 50μg/kg ;

– ou du sérum physiologique (TC saline) ;

– ou un inhibiteur des AQP4, le PMA [2] (phorbol 12-myristate 13-acétate) à la dose de 200μg/kg/2heures ;

– ou son véhicule le DMSO (diméthylsulfoxide) ;

– le groupe Sham n’avait pas de TC (contrôle).

Les rats bénéficiaient d’une IRM pré-TC, à H1, H2, puis étaient sacrifiés et leur cerveau extrait. Trois séries d’expérimentation étaient conduites : analyse de l’OC en IRM de diffusion par comparaison des variations d’ADC (coefficient apparent de diffusion), étude de l’expression des AQP4 en RT-PCR et en immunofluorescence (IF) à H2.

Résultats

(1) Analyse de l’OC en IRM de diffusion (n=39 rats). La comparaison de l’ADC entre l’IRM pré-TC et à H2 (Δ ADC) montrait un œdème post-TC : diminution de l’ADC dans le groupe TC saline (Δ ADC −7,74 %±2,7) vs Sham (0,26 %±3,4) p<0,01, la réduction de cet œdème dans le groupe TC CEPO (Δ ADC −1,47 %±2,2) p<0,01, et la majoration de l’œdème cérébral dans le groupe traité par un inhibiteur des AQP4 : TC PMA (−7,69 %±3,6) vs TC DMSO (−0,65 %±5,9) p=0,01. (2) Expression des AQP4 en RT-PCR à H2 post-TC (n=35). On notait une tendance à l’augmentation de l’expression de l’ARNm dans le groupe TC saline vs Sham, et encore plus importante dans le groupe TC CEPO vs Sham (p=0,07). Le PMA inhibait l’expression des AQP4 (p=0,05). (3) Expression et localisation des AQP4 en IF à H2 post-TC (n=28). On observait l’apparition d’un immuno-marquage des AQP4 au niveau capillaire dans les groupes TC, non présent chez les Sham et une augmentation du marquage chez les TC CEPO par rapport aux TC saline (Fig. 1). Aucun marquage n’était observé dans le groupe TC PMA. Le marquage vasculaire était inchangé (anticorps anti-RECA, marqueur endothélial).

Discussion

La CEPO pourrait diminuer l’œdème post-TC (en imagerie) grâce à une augmentation de l’expression des AQP4 (observée en RT-PCR et IF). Cela pourrait s’accompagner d’une relocalisation des AQP4 au plus près de la barrière hémato-encéphalique le long des pieds astrocytaires et favoriserait ainsi la sortie de l’eau des cellules [3]. Ces expérimentations sont à compléter en IF par un co-marquage vasculaire, AQP4 et astrocytaire, en cours.

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Vol 33 - N° S2

P. A171 - septembre 2014 Retour au numéro
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