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L’inhibition de PCSK9 associée à une hypoLDLémie n’augmente pas le risque de transformation hémorragique après une ischémie/reperfusion cérébrale - 30/08/14

Doi : 10.1016/j.annfar.2014.07.289 
A. Tran Dinh 1, 2, 3, , A. Levoye 2, 4, G. Lambert 5, 6, O. Meilhac 2, 7, P. Amarenco 1, 2, 8
1 Université Paris Diderot, Paris 7 
2 Inserm U1148 
3 Réanimation chirurgicale, Hôpital Bichat 
4 Université, Paris 13, Paris 
5 UMR PhAN, Inra 
6 Université médicale, Nantes, France 
7 CHU de La Réunion, Saint-Denis, Réunion 
8 Bichat Stroke Center, Hôpital Bichat, Paris, France 

Auteur correspondant.

Résumé

Introduction

La proprotéine convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9) est un inhibiteur naturel du récepteur aux LDL. L’inhibition de PCSK9 est une nouvelle thérapie prometteuse pour abaisser le LDL cholestérol (LDL-C). Toutefois, quelques études suggèrent que des taux très bas de LDL-C pourraient être associés à une augmentation du risque de transformation hémorragique après une ischémie/reperfusion cérébrale. Nous avons étudié ce risque de transformation hémorragique à partir d’un modèle de souris avec des taux très abaissés de LDL-C par délétion du gène PCSK9 et soumis à une ischémie/reperfusion cérébrale.

Matériel et méthodes

Des souris délétées pour le gène PCSK9 (PCSK9−/−) et leurs contrôles (PCSK9++) ont suivi un régime riche en cholestérol pendant un mois, puis le profil lipidique a été analysé. Le modèle d’ischémie/reperfusion cérébrale a été réalisé par 4heures d’occlusion intraluminale de l’artère cérébrale moyenne puis 20heures de reperfusion. La concentration en hémoglobine dans le tissu cérébral ischémique a été mesurée par une méthode Elisa en ng/mg de protéines totales. Le volume d’infarctus cérébral a été mesuré par le logiciel Image J après coloration vitale mitochondriale au TTC. Les données ont été représentées en médiane [min–max]. Le test statistique non paramétrique utilisé était le Mann-Whitney avec un p<0,05.

Résultats

Après régime riche en cholestérol, les souris PCSK9−/− avaient un taux de LDL-C inférieur à celui des souris PCSK9++ (0,20 [0,09–0,35] et 0,33 [0,21–0,53] g/L ; p=0,0005). Le modèle d’ischémie/reperfusion cérébrale a été réalisé chez 15 souris PCSK9−/− et 15 souris PCSK9++. Une souris dans chaque groupe est décédée après l’ischémie cérébrale. Vingt-quatre heures après l’ischémie/reperfusion cérébrale, la concentration en hémoglobine dans le tissu ischémique était similaire chez les souris PCSK9−/− et PCSK9++ (4,5 [2,7–8,6] et 4,7 [2,1–10] ng/mg ; p=0,81). Le volume d’infarctus cérébral n’était pas différent entre les deux groupes de souris (p=0,66).

Discussion

Des taux très abaissés de LDL-C après délétion du gène PCSK9 n’augmentent pas le risque de transformation hémorragique après une ischémie/reperfusion cérébrale. Ces résultats confortent la sécurité d’utilisation des inhibiteurs de PCSK9 chez les patients à risque d’accidents vasculaires cérébraux.

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