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Pharmacocinétique (PK) du paracétamol (PCTM) dans le liquide céphalorachidien (LCR) de patients porteurs d’une dérivation ventriculaire externe (DVE) - 30/08/14

Doi : 10.1016/j.annfar.2014.07.372 
A. Eboueya 1, , S. Marchand 2, O. Mimoz 1, B. Debaene 1, W. Couet 2, C. Dahyot-Fizelier 1
1 Anesthésie-Réanimation, Inserm U1070 
2 Pharmacocinétique, Inserm U1070, CHU, Poitiers, France 

Auteur correspondant.

Résumé

Introduction

La distribution cérébrale des médicaments est dépendante à la fois de leurs propriétés physico-chimiques et des barrières cérébrales (BC). Ainsi, la pharmacocinétique des médicaments à visée cérébrale reste encore à ce jour difficile à réaliser chez l’homme, d’où l’intérêt de valider les extrapolations inter-espèces. La PK physiologique (PBPK) consiste à décrire mathématiquement le devenir d’un médicament dans l’organisme grâce à un modèle intégrant des variables physiolopathologiques. Une étude chez le rat a exploré la distribution centrale du PCTM, comme marqueur de diffusion passive au travers des BC, dans le LCR par DVE et dans le liquide extra-cellulaire (LEC) par microdialyse (MD) [1]. Ainsi, grâce aux données cérébrales obtenues, un modèle PBPK du PCTM a été établi, dans le but de simuler sa distribution cérébrale chez l’homme. Le but de notre étude était de caractériser les paramètres PK du PCTM dans le sang et le LCR chez des patients cérébro-lésés porteurs d’une DVE ; 1re étape de la validation, chez l’homme, de ce modèle PBPK expérimental.

Matériel et méthodes

Après le consentement éclairé d’un proche, cinq patients victimes d’un accident vasculaire hémorragique ont reçu 1g de PCTM injecté par voie intraveineuse sur 30minutes. Sept à onze prélèvements de LCR et six à neuf prélèvements de sang étaient réalisés pendant 6h. Les dosages étaient réalisés par chromatographie en phase liquide à haute performance (HPLC).

Résultats

Le pic de concentration plasmatique (Cmax) était de 23,3±11,1μg/mL dans le plasma et de 9,4±3,9μg/mL dans le LCR, retardé dans le LCR comparativement au plasma, 1,9±0,3h versus 0,4±0,1h après l’injection. La T1/2 était de 1,6±0,6h dans le plasma, et de 2±0,7h dans le LCR. La moyenne des ratio des surfaces sous courbe (SSCLCR, libre/SSCplasma, libre) était de 80±18 %.

Discussion

Ce travail décrit pour la première fois la PK du PCTM dans le LCR issu d’une DVE. Il retrouve, comme pour le métronidazole dont la diffusion est passive, un Cmax retardé dans le LCR correspondant à la phase de distribution et un SSCLCR, libre/SSC plasma, libre, proche de 100 % [2], confirmant la diffusion passive du PCTM chez l’homme dans le LCR. Cependant, ces résultats sont en désaccord avec les concentrations mesurées chez le rat, qui retrouvaient une moyenne de ratio de 28 % en cas de ponction ventriculaire et 35 % pour la ponction de la Citerna magna, due selon les auteurs au renouvellement du LCR plus rapide que la distribution du PCTM [1]. La 2e étape de cette étude, exploration de la distribution du PCTM dans le LEC par MD, reste à faire afin de pouvoir évaluer la validité du modèle PBPK chez l’homme.

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Vol 33 - N° S2

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