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Peut-on conserver la célocurine® à température ambiante ? - 30/08/14

Doi : 10.1016/j.annfar.2014.07.431 
F. Amrani 1, , V. Veiillard 1, A. Astier 1, M. Paul 1, B. Plaud 2
1 Pharmacie, APHP, UPEC, GHU Henri-Mondor, Créteil 
2 Anesthésie, réanimation chirurgicale, Université Paris-Diderot, AP–HP, hôpital Saint-Louis, Paris, France 

Auteur correspondant.

Résumé

Introduction

La célocurine® (succinylcholine) est le curare recommandé pour l’intubation en situation d’urgence. Bien que le RCP mentionne une conservation à 4°C, la célocurine® a été longtemps stockée à température ambiante dans les chariots d’anesthésie et les UMH du SMUR. Suite à la déclaration d’évènements indésirables graves, l’ANSM a rappelé, en 2012, l’obligation de conserver la célocurine® à 4°C sans qu’il ne soit, pour autant, établi une relation entre sa dégradation potentielle et les réactions anaphylactoides. L’objectif de ce travail était de réaliser une étude de stabilité de la célocurine® dans son conditionnement d’origine, afin de déterminer selon Arrhenius les temps nécessaires pour dégrader 5 et 10 % (T95 % et T90 %) du produit à différentes températures.

Matériel et méthodes

La succinylcholine était dosée en chromatographie liquide haute performance (HPLC), selon la méthode USP (United States Pharmacopeia) modifiée. Cette méthode a été validée selon les normes ICH (International Conference of Harmonisation) et qui peut être qualifiée de méthode « stability indicating ». Les conditions de chromatographie étaient les suivantes : phase normale, chlorure de tétraméthylammonium/méthanol (20 : 80v/v), débit (0,75mL/min), volume d’injection : 40μL, détection en barrette de diodes. Deux lots d’ampoules de célocurine® ont été placées dans des etudes aux températures suivantes : 60°C, 80°C et 100°C respectivement. Les temps de prélèvements ont été adaptés aux profils de dégradation. Pour chaque temps de prélèvement, une ampoule par lot a été prélevée et chaque prélèvement a été injecté trois fois. Ont été calculés les constantes de dégradation (k), T90 %, T95 %, l’énergie d’activation selon l’équation d’Arrhenius (ln(k)=ln(A)-Ea/RT) où Ea : énergie d’activation en cal/mole, R : constante des gaz parfaits, A : facteur préexponentiel d’Arrhenius, k : constante de vitesse et T : température.

Résultats

La cinétique de dégradation de la célocurine® suit un modèle d’ordre 1, avec une énergie d’activation Ea=21,16Kcal/mol, les constantes de dégradation à 60, 80 et 100°C sont k60°C=0,00158 (s=0,0048 %), k80°C=0,00758 (s=0,0068 %), k100°C=0,0493 (s=0,0036 %) (h-1) respectivement. Les T90 % s’échelonnent entre 66 et 205j et les T95 % entre 31 et 117j pour des températures comprises entre 20° et 30°C. L’analyse des produits de dégradation finaux a permis de mettre en évidence une augmentation progressive de l’acide succinique, par HPLC et de la choline par une méthode de chromatographie sur couche mince (CCM).

Discussion

Ces résultats montrent que la Célocurine® est relativement stable (2 à 6 mois) pour une température de conservation comprise entre 20° à 30°C. Même sur la base du T95 %, la stabilité observée (1 mois à 30°C) est compatible avec le turnover habituel les chariots d’anesthésie et dans les UMH. L’étude de stabilité sur les deux génériques disponibles sur le marché est en cours, et permettra de voir si le changement de formulation a des conséquences sur la recrudescence des événements graves déclarés à l’ANSM.

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Vol 33 - N° S2

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