La protéinurie est un facteur pronostique essentiel dans la progression de la maladie rénale chronique (MRC) chez l’homme, et pourrait avoir un rôle critique dans le développement de la fibrose interstitielle. Le but de ce travail est d’étudier les mécanismes impliqués dans la toxicité tubulo-interstitielle de la protéinurie.

Différents modèles animaux de protéinurie (génétiques et pharmacologiques), appliqués à plusieurs modèles transgéniques ont été étudiés. Plusieurs modèles cellulaires (cellules IMCD, culture primaire, fibroblastes embryonnaires murins) d’exposition, à l’albumine ou aux inducteurs pharmacologiques du stress du reticulum endoplasmique (SRE) ont été utilisés. Les marqueurs de SRE sont étudiés par western blot, immunohistochimie, et qRT–PCR. L’apoptose est évaluée en TUNEL, FACS, et western blot.

La protéinurie est associée à l’induction de SRE au niveau tubulaire dans les modèles murins étudiés, et lors de l’exposition de cellules tubulaires à l’albumine, de façon calcium-dépendante. De plus, nous établissons que le SRE est un médiateur de la progression de la MRC : son inhibition par le phénylbutyrate (PBA), une chaperonne pharmacologique déjà utilisée chez l’homme, permet de ralentir la progression de la MRC protéinurique. Le SRE induit l’expression de lipocaline 2 (Lcn2), une molécule de transport de fer impliquée dans l’évolution de la MRC. Une activation similaire de Lcn2 est également retrouvée chez les patients protéinuriques. En étudiant des cellules invalidées pour ATF4, nous démontrons le rôle crucial de ce facteur de transcription dans l’induction de Lcn2 dépendante du SRE. Enfin, en utilisant des souris double-transgéniques, nous montrons que Lcn2 contrôle l’induction de l’apoptose dépendante du SRE et de la protéinurie. L’invalidation de Lcn2 protège également les animaux protéinuriques du développement de la MRC, et surtout, diminue leur mortalité.

Ce travail identifie une nouvelle voie physiopathologique impliquant le SRE dans la progression de la MRC protéinurique. Ces résultats suggèrent de nouvelles alternatives thérapeutiques chez l’homme avec l’utilisation du PBA.