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Étude de l’inhibition de CXCR4 dans des modèles cellulaires humains de carcinomes épidermoïdes des voies aéro-digestives supérieures - 17/09/14

Doi : 10.1016/j.aforl.2014.07.099 
A. Picard 1, , S. Faivre 2, C. Halimi 3, M. Serova 2, B. Barry 3, S. Albert 3
1 AP–HP, Paris, France 
2 Hôpital Beaujon, Clichy, France 
3 Hôpital Bichat, Paris, France 

Auteur correspondant.

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Résumé

But de la présentation

La voie du CXCR4, récepteur transmembranaire couplé à la protéine G, et de son ligand CXCL12, participe à l’oncogénèse des carcinomes épidermoïdes des voies aéro-digestives supérieures la tête et du cou (CEVADS). Chez ces patients, la surexpression de CXCR4 est associée à un risque métastatique augmenté et à une survie diminuée. L’inhibition de CXCR4 est déjà prometteuse dans les tumeurs solides du pancréas et du colon et représente aussi une cible thérapeutique de choix pour les CEVADS.

Matériel et méthodes

Une caractérisation protéique a été réalisée pour les 5 lignées cellulaires humaines utilisées : Hep2, SCC61, SQ20B, FaDu et Détroit 562, par Western Blot, cytométrie de flux et immunofluorescence. Leur chimiosensibilité aux molécules suivantes a été analysée : cisplatine, carboplatine, 5FU, paclitaxel et erlotinib, ainsi que leurs capacités invasives relatives. Nous avons utilisé 2 méthodes pour inhiber spécifiquement CXCR4 : 2 inhibiteurs bicyclams AMD3100 et AMD3465, ainsi qu’un si-RNA anti CXCR4. L’effet de ces inhibiteurs a été évalué sur les voies de signalisation, la prolifération, l’invasion cellulaire, en utilisation seule ou en combinaison avec d’autres molécules de chimiothérapie.

Résultats

Sur les 5 lignées ORL disponibles, Hep2 était la meilleure candidate pour tester les inhibiteurs de CXCR4 : il s’agissait d’une lignée sur-exprimant fortement CXCR4, ayant un profil mésenchymateux, aux propriétés naturellement invasive et relativement chimiorésistante. Les quatre autres lignées exprimaient moins intensément CXCR4 en Western Blot, cytométrie de flux et immunofluorescence. SCC61, SQ20B, FaDu et Détroit562 avaient un profil épithélial avec des capacités invasives moindres et étaient plus chimiosensibles. CXCL12 avait un pouvoir chémo-attractant in vitro sur Hep2 mais pas sur les 4 autres lignées. L’AMD3100 et 3465 avaient des propriétés anti-prolifératives qui étaient plus importante sur Hep2 : de l’ordre de 40 % d’inhibition de croissance à J4 à la dose de 11μg/mL. Elles étaient peu ou pas anti-prolifératives sur les autres lignées. L’AMD3100 avait des propriétés anti-invasives significatives sur Hep2. L’inhibition de CXCR4 par AMD3100 avait des conséquences sur les voies de signalisation passant par pAKT, pERK et pSTAT3.

Conclusion

La surexpression de CXCR4 sur des lignées cellulaires est associée à un profil plus agressif, plus invasif et plus chimiorésistant. L’inhibition de CXCR4 par l’AMD a des propriétés anti-prolifératives modérées et des propriétés anti-invasives significatives, suggérant de possibles applications cliniques futures pour cette cible thérapeutique.

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Vol 131 - N° 4S

P. A36 - octobre 2014 Retour au numéro
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