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Caractérisation fonctionnelle de 6 variants originaux de KISS1R dans une cohorte de 640 patients atteints d’hypogonadisme hypogonadotrope congénital isolé - 11/10/14

Doi : 10.1016/j.ando.2014.07.066 
C. Paul a, , B. Francou a : Dr, F. Brioude b : Dr, M.L. Raffin-Sanson c, M. Lombès d, A. Guiochon-Mantel e, J. Young f, J. Bouligand g
a Inserm, U693, Faculté de médecine Paris Sud., Le Kremlin-Bicêtre, France 
b AP–HP, Explorations fonctionnelles, Hôpital Trousseau, Paris, France 
c AP–HP, Service d’endocrinologie diabétologie, GHU Paris Ile-de-France Ouest, Hôpital Ambroise-Paré, Boulogne, France 
d U693, Faculté de médecine Paris Sud, Le Kremlin-Bicêtre, France 
e AP–HP, Service de Génétique Moléculaire, Pharmacogénétique et Hormonologie, Hôpitaux universitaires Paris Sud, Hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre, France 
f AP–HP, Service d’Endocrinologie et des Maladies de la Reproduction, Hôpitaux universitaires Paris Sud, Hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre, France 
g AP–HP, Service de Génétique Moléculaire, Pharmacogénétique et Hormonologie Hôpitaux universitaires Paris Sud, Hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre, France 

Auteur correspondant.

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Résumé

Les hypogonadismes hypogonadotropes congénitaux (HHC) entraînent une absence de puberté et une infertilité. Le gène KISS1R code KISS1R, récepteur à 7 domaines transmembranaires couplé à la protéine Gq. Son ligand est la kisspeptine (Kp10). Des pertes de fonction du récepteur et du ligand ont été identifiées dans de rares cas d’HHC normosmiques selon un mode de transmission récessif. Nous avons séquencé 640 patients HHC de la cohorte du service d’Endocrinologie du Kremlin Bicêtre et identifié 23 variants originaux (18 faux-sens, 3 non-sens, 2 épissages). De plus, une étude génétique large par séquençage moyen débit des gènes impliqués dans les HHC a identifié 10 patients porteurs d’un seul variant hétérozygote de KISS1R. Nous rapportons ici la caractérisation fonctionnelle de 8 variants identifiés (5 faux-sens, 2 non-sens) de KISS1R retrouvés dans 6 familles. Ces variants de KISS1R créés par mutagénèse dirigée puis transfectés dans des cellules HEK293T, ont été évalués après stimulation par Kp10 en étudiant deux approches complémentaires : la cinétique de phosphorylation de ERK1/2 par western blot et des courbes doses-réponses d’un gène rapporteur luciférase. Quatre variants déjà caratérisés ne montrent aucune transduction du signal. Notre travail est indispensable pour valider l’implication de différents variants de KISS1R identifiés chez des patients atteints d’HHC, établir une prévalence fiable des mutations de KISS1R et étudier finement les corrélations génotype/phénotype. D’un point de vue fondamental, les mutations étant situées sur différents domaines du récepteur, cette étude permettra aussi de préciser les relations structure/fonction.

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Vol 75 - N° 5-6

P. 271 - octobre 2014 Retour au numéro
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