Les études génétiques des hypogonadismes hypogonadotropes congénitaux (HHC) ont permis l’identification de 16 gènes impliqués dans les formes sans anosmie et le syndrome de Kallmann. L’analyse exhaustive de ces gènes explique moins de 30 % des cas. Des études récentes suggèrent une part importante de « l’oligogénisme ».

Il s’agit d’améliorer et d’accélérer le diagnostic moléculaire des HHC en proposant l’analyse simultanée des différents gènes par séquençage nouvelle génération (NGS). La performance de cette stratégie est évaluée chez des patients présentant un premier événement génétique.

Cette étude inclut une trentaine de patients atteints d’une forme sporadique HHC sans anosmie. Ils sont porteurs de mutations hétérozygotes des gènes KISS1R (n=12), GNRHR (n=10), GNRH1 (n=3), TACR3 (n=4) et TAC3 (n=2).

L’ensemble des régions codantes et des jonctions introniques de ces gènes, ainsi que FGFR1, FGF8, PROKR2 et PROK2 avait été analysé par Séquençage Sanger. Ces analyses n’avaient pas permis d’identifier de second événement. L’ensemble des patients sont ré-analysés par NGS sur séquenceur MISEQ^® Illumina™. Deux approches sont comparées : l’amplification par des longues PCRs versus l’hybridation avec des sondes SureselectXT^® (Agilent™).

Le NGS permet de confirmer l’ensemble des mutations préalablement identifiées. Cette confirmation est en fonction de la nature des variants sous réserve de la technique utilisée et des algorithmes bioinformatiques mis en œuvres. L’identification d’un 2^nd événement génétique pour plusieurs patients permet de confirmer la supériorité du NGS. La technique Sanger, les approches MLPA et qPCR, sont indispensables pour valider ces résultats.