Les lymphocytes T effecteurs incluent les lymphocytes Th1, Th2, Th17… qui produisent des cytokines et ont des fonctions différentes. Les Th2 producteurs d’(IL)-4, 5 et 13 permettent l’élimination des parasites, mais peuvent causer l’asthme allergique. Mise à part l’immunothérapie qui n’est pas généralisée, les traitements de l’asthme sont symptomatiques et de nouvelles pistes thérapeutiques sont indispensables. La concentration de calcium intracellulaire ([Ca]i) est étroitement régulée dans les lymphocytes. Les variations de la [Ca]i contrôlent la majorité des fonctions lymphocytaires. Pourtant cette régulation diffère selon le type de lymphocytes rendant imaginable de cibler une sous-population de lymphocytes impliquée dans une pathologie donnée. Les canaux calciques qui font entrer le Ca²⁺ dans la cellule sont des acteurs importants de la régulation de la [Ca]i comprenant classiquement les canaux ORAI1 mais aussi les canaux Ca_v1 (v pour dépendant du voltage) codés par 4 gènes de Ca_v1.1 à Ca_v1.4. Les canaux Ca_v1.2 et à un moindre degré Ca_v1.3 sont exprimés par les Th2 murins. L’inhibition de l’une ou l’autre de ces isoformes réduit considérablement le signal calcique et la production de cytokines par ces lymphocytes. Un mélange d’oligonucléotides anti-sens ciblant chacune de ces isoformes prévient l’asthme expérimental. Nous avons aussi montré la sélectivité d’expression de Ca_v1.2 dans les lymphocytes Th2 humains obtenus à partir de donneurs de sang. Notre but est maintenant de déterminer le niveau d’expression des canaux Ca_v1 dans les lymphocytes de sujets asthmatiques et de déterminer si ces canaux sont détectables dans les cellules inflammatoires chez les sujets asthmatiques, ce qui en ferait une cible thérapeutique intéressante dans l’asthme. Un autre objectif est d’identifier la voie de signalisation impliquant les canaux Ca_v1, ce qui pourrait nous permettre de pointer des molécules-clés les plus sélectives possibles des Th2 dans une optique thérapeutique.

Effector T lymphocytes include Th1, Th2, Th17 lymphocytes producing different sets of cytokines and exert specialized functions. Th2-cells produce interleukin (IL)-4, 5 and 13 contributing to the elimination of parasites, but they can cause allergic asthma. Except immunotherapy, treatments for asthma are symptomatic and novel strategies are needed. Intracellular calcium concentration ([Ca]i) is tightly regulated in lymphocytes and [Ca]i variations control almost lymphocyte functions. However, this regulation differs depending upon the lymphocyte subset, suggesting the possibility to selectively target a population of lymphocytes responsible for a given disease. Calcium channels at the cell membrane are responsible for calcium entry from the external medium in the cell. ORAI channels are classically described in T-lymphocytes but other calcium channels as Ca_v1 channels contribute to calcium signaling in T-lymphocytes. Four genes (from Ca_v1.1 to Ca_v1.4) encode Ca_v1 channels. We showed that Ca_v1.2 and at a lesser degree Ca_v1.3 channels are selectively expressed by murine Th2 cells and the inhibition of each or the other isoform strongly reduced the calcium response and their cytokine production. In addition, a mix of antisense oligonucleotides specific for Ca_v1.2 and Ca_v1.3 protects mice against experimental asthma. We also showed that Ca_v1.2 was selectively expressed in human Th2 isolated from blood donors. We now aim to determine the level of Ca_v1 expression in lymphocytes of asthmatic patients and to assess if these channels are expressed in lung inflammatory cell. Another objective concerns the identification of key-molecules selectively implicated in Th2 calcium signaling, which could pinpoint novel targets in the treatment of allergic diseases.