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Cardiomyopathie prolongée après intoxication par la venlafaxine : génotype et métabolites - 14/11/14

Doi : 10.1016/j.toxac.2014.09.016 
D. Castanares-Zapatero a, N. Gillard b, A. Capron c, V. Haufroid c, P. Hantson a, c,
a Service des soins intensifs, cliniques St-Luc, Brussels, Belgique 
b Pharmacie hospitalière, cliniques St-Luc, Brussels, Belgique 
c Louvain Centre for Toxicology and Applied Pharmacology, université catholique de Louvain, Bruxelles, Belgique 

Auteur correspondant.

Résumé

Introduction

La venlafaxine (VEN) est un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine qui à doses majeures peut entraîner une cardiotoxicité marquée par des arythmies ou des troubles de la contractilité. Nous rapportons une intoxication volontaire compliquée de troubles prolongés de la contractilité cardiaque chez une patiente ne présentant pas de facteurs génétiques susceptibles d’influencer la vitesse de métabolisation.

Observation

Une femme âgée de 45ans était admise 6heures après l’ingestion volontaire de 4,20 grammes de VEN à libération prolongée et 10 mg d’alprazolam. À l’admission, la patiente était obnubilée et présentait un score de Glasgow à 13/15. Les paramètres vitaux étaient les suivants : pression artérielle 145/84mmHg, fréquence cardiaque 100/minute, T° 37,3°C. L’ECG montrait un rythme sinusal avec QRS fins et un espace QT corrigé à 430 msec, sans trouble de repolarisation. L’analyse toxicologique à l’admission mettait en évidence : alprazolam (390ng/mL), lormetazepam (215ng/mL), VEN (364ng/mL) et O-desméthylvenlafaxine (ODV) (614ng/mL). La patiente était admise en réanimation où une échographie cardiaque transthoracique objectivait une altération diffuse de la fonction des deux ventricules concomitante à une ascension importante des concentrations sanguines. La fraction de raccourcissement était mesurée à 21 % et les cavités ventriculaires n’étaient pas dilatées. La patiente ne présentait pas de signes de bas débit cardiaque et la troponine I mesurée à plusieurs reprises restait toujours dans les normes. Le pic sérique d’ODV à la 20e heure était de 46094ng/mL, pour un taux de VEN de 4506ng/mL. Le ratio métabolique ODV/VEN restait supérieur à 5 pendant toute la durée de l’intoxication. La demi-vie d’élimination était de 10h pour VEN et 22h pour ODV. Le génotype CYP2D6 témoignait d’une métabolisation normale. L’échographie cardiaque contrôlée à 48heures, objectivait des troubles de la contractilité persistant malgré une diminution des taux de VEN et ODV. Après trois jours, la patiente pouvait quitter la réanimation. L’échographie cardiaque au 15e jour montrait une récupération totale de la contractilité.

Discussion

La cardiopathie associée à la venlafaxine (VEN) survient classiquement lors d’ingestion de doses élevées. Son mécanisme pathogénique est encore peu clair et en particulier l’implication du principal métabolite ODV produit par la biotransformation hépatique sous l’influence de CYP2D6. Les cas de cardiotoxicité sont habituellement décrits chez les métabolisateurs lents. Dans notre cas, l’analyse du génotype du CYP2D6 s’est avérée normale. L’ODV est excrétée au niveau rénal à 45 % sous forme libre et la majorité est métabolisée par CYP2C19/3A4. Sa pharmacocinétique est linéaire jusqu’à des doses saturables. Chez notre patiente, l’apparition d’un pic du métabolite retardé par rapport au pic de la molécule mère, expliquant le ratio ODV/VEN très élevé, est probablement liée à un phénomène de saturation de la métabolisation chez une patiente qui métabolise normalement la VEN.

Conclusion

Ce cas illustre qu’une cardiotoxicité anormalement prolongée après ingestion de VEN est possible chez une patiente qui ne possède pas de profil génétique particulier pour CYP2D6. Elle s’expliquerait alors par une saturation du métabolisme de l’ODV. Par l’utilisation du rapport ODV/VEN, nous mettons en exergue son intérêt potentiel dans l’identification de la sévérité de cette intoxication.

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Vol 26 - N° 4

P. 216 - décembre 2014 Retour au numéro
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