Parmi les composés pouvant être employés comme arme chimique, les neurotoxiques organophosphorés constituent une préoccupation majeure pour les armées qui doivent faire face au risque d’emploi d’armes non conventionnelles. Au cours des dernières décennies, ces agents ont été utilisés en situation de guerre (Iran-Irak, 1980–1988 ; Syrie, 2013) ou d’attaques terroristes (Japon, 1994–1995). Le traitement d’urgence actuellement en dotation dans les armées françaises, est l’oxime méthylsulfate (MS) de pralidoxime (Contrathion^®) associée, dans un auto-injecteur bi-compartimenté (AIBC, Ineurope^®), au sulfate d’atropine (SA) (2mg) et au pro-diazépam (20mg). L’activité réactivatrice des cholinestérases du MS de pralidoxime s’est révélée peu efficace in vitro et chez le rongeur et lagomorphe, face à certains agents neurotoxique tels que les agents V (VX russe, VR), le tabun ou le cyclosarin (GF). Le diméthane sulfonate d’HI-6 (HI6-DMS) une molécule, qui bien qu’ancienne et ayant été utilisée dans certains pays n’est pas disponible pour un usage clinique, permet de combler certaines de ces lacunes.

En vue du remplacement du MS de pralidoxime par l’HI6-DMS, l’ANSM demandait une preuve de l’efficacité de l’HI6-DMS combiné avec le SA et le pro-diazépam, après intoxication par le VR chez le macaque cynomolgus. Nous avons étudié l’efficacité de l’HI6-DMS face à différentes doses de VR, afin d’évaluer l’intérêt potentiel de l’administration unique, ou répétée deux ou trois fois de la combinaison thérapeutique testée. L’efficacité a été jugée principalement au travers du taux de survie des animaux intoxiqués et de la sévérité des symptômes observés après intoxication par le VR et administration du traitement et pendant la phase de récupération de 14jours.

En association avec le SA et le pro-diazépam, la pralidoxime a clairement montré son manque d’efficacité face à une intoxication par le VR, alors que l’HI6-DMS, administré après l’apparition des premiers signes d’intoxication, permet d’éviter le décès des animaux intoxiqués par des doses de 5 à 8 DL₅₀, malgré une réinhibition progressive des cholinestérases sanguines. En cas d’intoxication avec une dose supérieure à 8DL₅₀ de VR, l’administration de deux ou trois auto-injecteurs s’est révélée nécessaire pour améliorer le taux de survie des animaux intoxiqués et diminuer la sévérité des crises convulsives et la détresse cardiorespiratoire induites par l’intoxication. Le traitement combiné s’est avéré efficace jusqu’à une intoxication par 25 DL₅₀ de VR, à condition de répéter trois fois l’administration de la combinaison testée.

L’HI6-DMS associé au SA et au pro-diazépam, a montré une très nette supériorité à l’association équivalente comprenant de la pralidoxime face à une intoxication par le VR. L’administration successive de 2 ou 3 fois la combinaison thérapeutique testée a permis d’éviter le décès d’animaux intoxiqués par des doses allant jusqu’à 25 fois la DL₅₀ de VR. Associés aux autres données, ces résultats devraient permettre un dépôt d’AMM en 2015–2016.