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La quantité d’allèle BRAFV600 muté dans la tumeur prédit la réponse thérapeutique au vémurafénib - 24/11/14

Doi : 10.1016/j.annder.2014.09.034 
C. Lebbé a, , A. How-Kit b, M. Battistella c, A. Sadoux d, M.-P. Podgorniak e, I. Sidina a, C. Pages a, J. Roux a, M. Bagot a, R. Porcher e, J. Tost f, S. Mourah d
a Dermatologie, hôpital Saint-Louis, Paris, France 
b Laboratory for Functional genomics, fondation Jean-Dausset, CEPH, Paris, France 
c Pathologie, hôpital Saint-Louis, Paris, France 
d Pharmacologie, hôpital Saint-Louis, Paris, France 
e Department of Biostatistics and medical data processing, Inserm U717, Paris, France 
f Laboratory for Epigenetics and Environment, Centre national de génotypage, Evry, France 

Auteur correspondant.

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Résumé

Introduction

Les mécanismes de résistance acquise aux inhibiteurs de BRAF dans le mélanome muté BRAFV600 sont multiples et impliquent l’activation de plusieurs voies de signalisation, MAPK et PI3K notamment, et le rôle du microenvironnement tumoral. L’hétérogénéité intra-tumorale pour le statut mutationnel BRAF pourrait également jouer un rôle du fait de l’activation paradoxale des cellules non mutées par les inhibiteurs sélectifs de BRAF.

Observations

Nous avons donc voulu évalué à l’aide d’un test de pyroséquençage quantitative si le niveau de mutation BRAFV600 dans le tissu tumoral pouvait prédire la réponse clinique et la durée de la réponse chez 44 patients atteints de mélanome avancé et traités dans un seul centre, de octobre 2011 à mai 2012, avec un inhibiteur sélectif de BRAF, le vémurafénib.

Résultats

Le niveau BRAFV600 de mutation (défini comme le rapport du pourcentage de l’allèle BRAFV600 au pourcentage de cellules tumorales dans l’échantillon corrigé par le nombre de copies du gènes BRAF était significativement associé avec le meilleur taux de réponse à vémurafénib) (BRAFV600E et BRAFV600K, p=0,003 ; BRAFV600E que p=0,003). Cependant, Le bénéfice en terme de survie sans progression initialement en faveur des patients avec un niveau élevé de mutation (≥ 0,5 ; médiane) diminue progressivement pour disparaître au-delà de 10 mois de traitement.

Discussion

Au total, nos résultats confirment notre hypothèse selon laquelle la réponse au vémurafénib et sans doute d’autres inhibiteurs de BRAF est meilleure chez des patients ayant un niveau élevé d’allèle muté dans la tumeur.

Conclusion

Cette étude rétrospective monocentrique constitue une première étape dans l’identification de biomarqueurs de substitution de la réponse de mélanome à Brafi et doit être confirmée sur une série indépendante et de plus grande taille.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : BRAF, Mélanome, Quantification


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Vol 141 - N° 12S

P. S232-S233 - décembre 2014 Retour au numéro
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  • Détection, identification et quantification des mutations BRAFV600 par une technique ultrasensible de ice-cold PCR dans les tumeurs et le plasma de patients atteints de mélanome
  • A. How-Kit, C. Lebbé, A. Bousard, A. Daunay, N. Mazaleyrat, C. Daviaud, C. Pages, M. Bagot, S. Mourah, J. Tost
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  • Prédiction de la réponse thérapeutique sur un test d’histocultures dérivées des xénogreffes de mélanomes humains
  • J. Delyon, A. Sadoux, J.-P. Feugeas, C. Pagès, M.-P. Podgorniak, M. Varda, M. Bagot, A. Janin, S. Mourah, C. Lebbé

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