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Prédiction de la réponse thérapeutique sur un test d’histocultures dérivées des xénogreffes de mélanomes humains - 24/11/14

Doi : 10.1016/j.annder.2014.09.035 
J. Delyon a, b, , A. Sadoux c, J.-P. Feugeas d, C. Pagès a, M.-P. Podgorniak c, M. Varda e, M. Bagot a, b, f, A. Janin e, S. Mourah b, C. Lebbé a, b, f
a Dermatologie, hôpital Saint-Louis, Paris, France 
b Inserm U976, Paris, France 
c Pharmacologie génétique, hôpital Saint-Louis, Paris, France 
d Biochimie, hôpital Saint-Louis, Paris, France 
e Pathologie, hôpital Saint-Louis, Paris, France 
f Université Paris-Diderot, Paris, France 

Auteur correspondant.

Résumé

Introduction

Les nouvelles thérapies ciblées dans le mélanome reposent sur la caractérisation moléculaire des tumeurs de chaque patient, pour optimiser la prise en charge thérapeutique. De plus, l’étude des biomarqueurs de réponse est en constante évolution avec le développement de la pharmacodynamique moléculaire. Dans ce contexte, nous avons développé une stratégie préclinique qui permet l’évaluation rapide de la réponse à différents traitements à partir des xénogreffes des mélanomes de patients.

Matériel et méthodes

Dix-sept mélanomes humains de différents génotypes (mutés BRAF, NRAS, C-KIT et sauvage) ont été xénogreffés puis amplifiés par plusieurs passages successifs dans des souris immunodéprimées. Huit ont été caractérisés au niveau génomique, transcriptionnel et de leur pouvoir invasif, pour évaluer la stabilité des modèles au cours des passages. Des tests pharmacologiques (inhibiteur de BRAF et de MEK) ont été conduits sur 2 xénogreffes et les histocultures qui en dérivaient.

Observations

La caractérisation des 8 modèles a montré une très grande stabilité génomique, moléculaire (gènes d’invasion : VEGF, VEGFR, uPA, MMP, EMMPRIN) et du pouvoir métastatique entre les passages successifs. Deux modèles de xénogreffes, portant respectivement des mutations RAS et BRAF, ont été utilisés pour le développement d’un test d’histoculture ex-vivo de sensibilité au vémurafénib et au pimasertib. Les résultats obtenus sur les xénogreffes (inhibition de la croissance tumorale) étaient similaires à ceux obtenus sur les histocultures correspondantes (inhibition de la prolifération) et à la réponse thérapeutique observée chez les patients.

Discussion

Ce travail met en avant une nouvelle méthode pour prédire rapidement la réponse thérapeutique d’un mélanome à différents traitements. En effet, les modèles de xénogreffes dérivées des mélanomes de patients, implantées chez la souris, sont utilisés dans le développement préclinique de nouvelles drogues, mais le délai nécessaire à leur instauration ne permet pas d’en faire un outil de prédiction en pratique quotidienne. En revanche, les tests de sensibilité sur histocultures, menées ici sur des cultures cellulaires dérivées des xénogreffes de patients, sont conduits en 1 semaine. Nous avons mis en évidence à la fois la stabilité des xénogreffes au cours des passages, et la reproductibilité des résultats obtenus entre xénogreffes et histocultures au test pharmacologique. Si ces résultats sont validés à plus grande échelle, ils pourraient conduire à prendre en compte les résultats des tests pharmacologiques sur histocultures ex-vivo dans la décision thérapeutique en pratique quotidienne.

Conclusion

Ce travail a permis de développer et de valider un outil préclinique efficace qui pourrait permettre d’orienter la stratégie thérapeutique dans la prise en charge des patients porteurs de mélanome.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Histocultures, Mélanome métastatique, Xénogreffes


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Vol 141 - N° 12S

P. S233 - décembre 2014 Retour au numéro
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  • La quantité d’allèle BRAFV600 muté dans la tumeur prédit la réponse thérapeutique au vémurafénib
  • C. Lebbé, A. How-Kit, M. Battistella, A. Sadoux, M.-P. Podgorniak, I. Sidina, C. Pages, J. Roux, M. Bagot, R. Porcher, J. Tost, S. Mourah
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  • Étude des mutations BRAF non V600E et des co-mutations BRAF/NRAS/C-KIT dans le mélanome cutané
  • P. Vilquin, O. Dereure, C. Bernard-Decot, V. Szablewski, E. Frouin, C. Goze, N. Boulle, C. Girard, B. Guillot

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