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Étude des mutations BRAF non V600E et des co-mutations BRAF/NRAS/C-KIT dans le mélanome cutané - 24/11/14

Doi : 10.1016/j.annder.2014.09.036 
P. Vilquin a, , O. Dereure b, C. Bernard-Decot a, V. Szablewski c, E. Frouin d, C. Goze a, N. Boulle a, C. Girard e, B. Guillot b
a Laboratoire de biologie cellulaire, université Montpellier I, Montpellier, France 
b Inserm 1058, département de dermatologie, université Montpellier I, Montpellier, France 
c Laboratoire de pathologie, université Montpellier I, Montpellier, France 
d Laboratoire de pathologie, CHRU de Poitiers, Poitiers, France 
e Département de dermatologie, université Montpellier I, Montpellier, France 

Auteur correspondant.

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Résumé

Introduction

Le profil mutationnel d’une série importante de mélanome cutané (MC) a été étudié pour préciser la fréquence des mutations non V600E et la présence éventuelle dans une même tumeur de mutation(s) additionnelle(s) des 2 autres gènes majeurs NRAS et C-KIT notamment chez les patients avec mutation BRAF non V600E, donnée inédite dans la littérature. Les données cliniques, histologiques et immuno-histochimiques (IHC) ont été plus particulièrement analysées chez les patients avec mutation BRAF non V600E.

Patients et méthodes

Le statut mutationnel de l’exon 15 de BRAF, des exons 2 et 3 de NRAS et des exons 11, 13 et 17 de C-KIT a été analysé chez 325 patients atteints de MC. Les mutations de BRAF (n=325) et de NRAS (n=154) ont été recherchées par HRM sur le LightCycler® 480 ou par PCR spécifique d’allèle sur le Cobas® 4800, puis confirmées par séquençage capillaire. Les mutations de C-KIT (n=267) ont été recherchées par séquençage capillaire. Cette étude moléculaire a été complétée d’une analyse histologique et en IHC utilisant l’anticorps VE1 reconnaissant en principe uniquement les formes mutées V600E de la protéine BRAF.

Résultats

Parmi les 325 patients, 150 présentaient des mutations BRAF dont 110 V600E et 32 non V600E (soit 21,3 %), dont 21 mutations V600 non E, majoritairement V600K (n=18) et 11 mutations non V600 faux-sens ou insertion/délétion sur les aa 594 (n=3), 596 (n=2), 597 (n=1), 599 (n=3), 601 (n=2), dont une mutation composite V600V/Lys601Glu ; huit mutations BRAFV600 détectées par la technique Cobas® n’ont pas pu être identifiées par séquençage par défaut de matériel. Parmi les 154 prélèvements dont le gène NRAS a été séquencé, une mutation a été détectée chez 3/11 patients avec mutation BRAF non V600 (soit 27 % de ces patients), 0/21 chez les patients avec mutation BRAFV600 et 21 chez les patients avec BRAF non muté. Aucun des 32 patients porteurs de mutations BRAF non V600E n’avaient de mutation C-KIT, ni de profil histologique particulier et l’IHC avec l’anticorps VE1 était régulièrement négative. Aucun profil clinique particulier ne se détachait chez les 32 patients avec mutation BRAF non V600E et en particulier chez les 3 co-mutés NRAS/BRAF. Un traitement anti-BRAF n’a été utilisé que chez un patient porteur d’une mutation BRAF non V600 sur l’acide aminé 599, avec un décès rapide dans le cadre d’une maladie agressive et multimétastatique.

Discussion

La fréquence des mutations BRAF non V600E dans le MC n’est donc pas négligeable, mais n’est apparemment pas associée à un phénotype clinique ou histologique particulier. La spécificité de l’anticorps VE1 en IHC vis-à-vis de la mutation V600E semble se confirmer. La présence de co-mutations BRAF/NRAS est une donnée nouvelle et semble spécifique des mutations non V600.

Conclusion

Ces données à mieux analyser sur le plan moléculaire (coexistence de deux clones mutés ou co-mutation à l’échelle cellulaire) auront probablement des incidences thérapeutiques à préciser.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : BRAF, Mélanome, Mutation, NRAS


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Vol 141 - N° 12S

P. S233-S234 - décembre 2014 Retour au numéro
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