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Mutations somatiques du gène EZH2 dans le mélanome : recherche d’une corrélation entre le génotype tumoral et le phénotype clinique - 24/11/14

Doi : 10.1016/j.annder.2014.09.038 
A. Marchand a, , D. Prunier b, A. Croué c, H. Maillard d, Y. Le Corre a, J.-F. Hamel e, P. Guardiola f, L. Martin a
a Dermatologie, CHU d’Angers, Angers, France 
b Biochimie et génétique, CHU d’Angers, Angers, France 
c Anatomopathologie, CHU d’Angers, Angers, France 
d Dermatologie, centre hospitalier Le Mans, Le Mans, France 
e Centre de recherche clinique, CHU d’Angers, Angers, France 
f Plateforme SNP, transcriptome et épigénomique, CHU d’Angers, Angers, France 

Auteur correspondant.

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Résumé

Introduction

L’oncogenèse du mélanome (M) cutané implique la voie des MAP-kinases, et certaines mutations sont désormais des cibles thérapeutiques en routine. Pourtant, l’histoire naturelle et le pronostic du M sont très variables d’un patient à un autre, ce qui laisse supposer l’implication d’autres voies d’oncogenèse. Le gène EZH2 est impliqué dans la régulation de l’expression de gènes suppresseurs de tumeurs dans plusieurs cancers (prostate, sein, hémopathies malignes, sarcome d’Ewing, glioblastome…). L’objectif de notre étude était de déterminer si une mutation d’EZH2 était associée à des facteurs de mauvais pronostic dans le M.

Matériel et méthodes

Nous avons effectué un séquençage direct du gène EZH2 selon la méthode de Sanger, dans une cohorte rétrospective et bicentrique de 64 patients, pour qui nous disposions de matériel tumoral fixé, initialement destiné au séquençage de BRAF. Nous avons comparé les caractéristiques cliniques (âge au diagnostic, sexe, localisation anatomique et localisation en zone photo-exposée, présence de métastases locorégionales ou à distance), histologiques (ulcération, indice de Breslow, type histologique, régression) et le statut BRAF entre les M porteurs d’une mutation somatique d’EZH2 et les non-porteurs.

Résultats

Quatre M sur 64 (6,2 %) avaient une mutation faux-sens du codon 641 d’EZH2, probablement responsable d’une surexpression de ce gène. L’âge médian était de 67 ans en cas de mutation d’EZH2 et 68,5 ans en l’absence de mutation. Chez les M mutés, l’ulcération était significativement plus fréquente (p=0,049) et le stade au diagnostic était localement plus avancé (100 % de stade ≥ II B versus 24 % ; p=0,031). Les M ayant une mutation d’EZH2 étaient plus souvent des SSM (75 %). Les M mutés pour EZH2 avaient tendance à être plus épais (indice de Breslow médian de 7,35 mm versus 3,35 mm). La prévalence d’une mutation de BRAF au sein des M ayant une mutation d’EZH2 était de 75 % versus 32 % en l’absence de mutation d’EZH2.

Discussion

Une mutation d’EZH2 pourrait être associée à un mauvais pronostic dans le M, comme dans de nombreux cancers. Elle semble davantage concerner les M de type SSM, plus épais ou mutés BRAF, ce qui reste à vérifier dans un plus grand effectif. À notre connaissance, des mutations somatiques du codon 641 d’EZH2 n’ont jamais été rapportées dans le M, mais ont été décrites dans les hémopathies lymphoïdes. Les inhibiteurs d’EZH2, seuls ou en association à d’autres thérapeutiques anti-cancéreuses, semblent donner de bons résultats, ce qui reste à vérifier dans le M.

Conclusion

Comme dans de nombreux cancers, une mutation d’EZH2 pourrait constituer un facteur péjoratif dans le M. Il serait intéressant d’évaluer l’efficacité des inhibiteurs d’EZH2 pour les M ayant une mutation de ce gène.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Gène EZH2, Génotype, Mélanome, Mutation somatique, Phénotype, Pronostic


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Vol 141 - N° 12S

P. S234-S235 - décembre 2014 Retour au numéro
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