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Détection des mutations de BRAF dans le plasma de patients atteints de mélanome métastatique - 24/11/14

Doi : 10.1016/j.annder.2014.09.039 
A.-C. Knol a, , A. Vallée b, M. Saint-Jean c, G. Quéreux c, A. Khammari c, M. Denis b, B. Dréno c
a Laboratoire d’immuno-dermatologie, CRCNA Inserm U892 CNRS6299, Nantes, France 
b Plateforme de génétique des cancers, CHU Hôtel-Dieu, Nantes, France 
c Onco-dermatologie, CHU Hôtel-Dieu, Nantes, France 

Auteur correspondant.

Résumé

Introduction

Les mutations du gène BRAF peuvent être détectées dans l’ADN plasmatique de patients atteints de mélanome dont la tumeur est mutée. L’ADN circulant est ainsi devenu en quelques années un outil non invasif prometteur dans le monitorage du cancer. Les objectifs de notre travail étaient :

– de déterminer la sensibilité de détection des mutations de BRAF sur ADN plasmatique avant traitement, avec un intérêt particulier pour les patients présentant des discordances entre plusieurs sites tumoraux ;

– d’étudier la relation entre la détection d’ADN circulant BRAF muté et la réponse au traitement.

Patients et méthodes

Le sang a été collecté sur tubes EDTA puis centrifugé. L’ADN libre circulant a été extrait à partir des échantillons de plasma à l’aide du kit Virus PureLink® et de l’instrument de purification iPrep™ (Life technologies). La détection des différentes mutations V600 de BRAF a été réalisée par amplification spécifique d’allèle à l’aide du kit Therascreen BRAF RGQ® (Qiagen).

Observations

Vingt patients au stade IV présentant une mutation de BRAF dans leur tumeur (17 V600E, 2 V600K et 1 V600R) ont été testés avant traitement. La mutation a été retrouvée dans le plasma chez 15 d’entre eux (sensibilité 75 %), dont notamment 4 patients ayant un statut BRAF discordant sur différents sites tumoraux. Pour l’étude de suivi pendant le traitement, 17 patients de stade IIIc/IV dont le mélanome était muté BRAFV600E ont été inclus. Après 3 mois de traitement, la mutation BRAFV600 était détectée dans le plasma de 9 patients (53,9 %). Sur 7 patients non répondeurs au traitement, 6 (86 %) présentaient toujours la mutation BRAF initiale à 3 mois alors que la mutation était non détectable dans le plasma de 7 des 10 patients (70 %) répondeurs (test exact de Fischer ; p=0,04977).

Discussion

Ce travail montre qu’il est possible de détecter efficacement dans le plasma les altérations de BRAF du tissu autologue avec une sensibilité de 75 %. Par ailleurs, la détection d’une fraction d’ADN plasmatique BRAF mutée semble statistiquement corrélée à la réponse au traitement, avec la persistance à 3 mois de la mutation chez les patients non répondeurs et une perte de détection chez les patients répondeurs. Ce résultat reste toutefois à valider sur une cohorte plus importante.

Conclusion

Cette étude montre que l’ADN plasmatique peut répondre à plusieurs enjeux clefs :

– fournir une source alternative fiable d’ADN pour la recherche des mutations de BRAF dans le cas où le prélèvement ferait défaut en quantité ou qualité ;

– en cas d’hétérogénéité intra-tumorale ou inter-sites tumoraux, l’ADN plasmatique, mélange des ADN de l’ensemble des sites, réduirait le nombre de tests à réaliser et le délai de rendu de résultat ;

– la détection de l’ADN BRAF muté dans le plasma est un outil simple et facile à répéter pour prédire et suivre la réponse aux thérapies ciblées.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : ADN circulant, Altérations génétiques, Mélanome


Plan


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Vol 141 - N° 12S

P. S235 - décembre 2014 Retour au numéro
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  • Mutations somatiques du gène EZH2 dans le mélanome : recherche d’une corrélation entre le génotype tumoral et le phénotype clinique
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