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Comparaison du profil mutationnel somatique de métastases de mélanome avant traitement et après résistance au vémurafénib - 24/11/14

Doi : 10.1016/j.annder.2014.09.132 
L. Boussemart a, c, , C. Mateus a, N. Kamsu-Kom c, E. Routier a, M. Thomas a, G. Tomasic b, L. Lacroix b, S. Vagner c, C. Robert a, c
a Dermatologie, institut Gustave-Roussy, Villejuif, France 
b Anatomopathologie, institut Gustave-Roussy, Villejuif, France 
c Inserm U981, institut Gustave-Roussy, Villejuif, France 

Auteur correspondant.

Résumé

Introduction

Les inhibiteurs de BRAF ont été développés pour le traitement du mélanome métastatique porteur de la mutation BRAF(V600−). Le vémurafénib, en particulier, augmente significativement la survie sans progression et la survie globale des patients traités. Cependant, la durée de réponse est courte (médiane de 7 mois) et limitée par l’acquisition de résistance tumorale. Le but de cette étude était de comparer le profil mutationnel somatique de métastases résistantes aux anti-BRAF par rapport au profil mutationnel tumoral pré-traitement.

Matériel et méthodes

Six patients atteints de mélanome métastatique porteur de la mutation BRAF(V600E) ont été traités par anti-BRAF, et ont donné leur consentement éclairé pour analyse génétique de leurs tumeurs. Les tumeurs ont été biopsiées avant traitement (j0) et lors de la progression sous traitement (j21–j389 après initiation du traitement). L’ADN génomique a été extrait de 12 biopsies appariées puis analysé par séquençage nouvelle génération (Ion Torrent PGM). Les gènes suivants ont été analysés : HRAS, KRAS, NRAS, BRAF, MAP2K1, MAP2K2, AKT1, AKT2, AKT3, PI3KCA, PTEN, MET, PDGFRA, STK11, ALK, APC, CDKN2A, CTNNB1, ABL1, CDK4, TP53, ERBB2, FGFR2, FGFR3, FGFR4, GNAQ, IDH1, IDH2, GNAS, et KIT.

Observations

Toutes les tumeurs étaient porteuses de la mutation BRAF(V600E), et du polymorphisme TP53(P72R), aussi bien avant traitement qu’à progression. Parmi les mécanismes réactivateurs de la voie des MAPK, une mutation de MAP2K1 a été détectée dans une tumeur en progression et à moindre degré dans la biopsie pré-traitement (patient #1), et une mutation de novo de CDKN2A a été détectée dans une tumeur en progression en comparaison avec le tissu tumoral pré-traitement (patient #2). Nous considérons la perte de CDKN2A comme réactivatrice de la voie des MAPK, ce gène codant pour une protéine, p16/INK4A, qui régule de façon négative le complexe effecteur de la voie des MAPK constitué de cycline D et CDK4, qui a été impliqué dans la résistance aux inhibiteurs de BRAF.

La voie PI3K-PTEN-AKT était l’autre principale voie de résistance mise en évidence : deux mutations de novo de PIK3CA et du gène codant pour son inhibiteur, PTEN, ont été détectées dans 2 différentes tumeurs à progression (patient #3 et patient #4, respectivement).

Enfin, une mutation ABL1, jamais décrite, a été mise en évidence dans une tumeur à progression et absente dans la tumeur pré-traitement (patient #5), et une mutation APC a été mise en évidence aussi bien dans la tumeur initiale que dans la tumeur en progression (patient #6).

Discussion

Nous confirmons ici la diversité des mécanismes de résistance pouvant survenir sous inhibiteur de BRAF, en réactivant la voie des MAPK et/ou la voie PI3K-PTEN-AKT.

Conclusion

Dans le futur, les inhibiteurs de BRAF pourront être associés à d’autres thérapies, ayant idéalement une cible située en aval de ces deux voies.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Mélanome, Séquençage, Vémurafénib


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Vol 141 - N° 12S

P. S283 - décembre 2014 Retour au numéro
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