Le vémurafénib est efficace contre les tumeurs porteuses d’une mutation de BRAF(V600-) activatrice de la voie MAPK (∼50 % des mélanomes). Cependant, dans les cellules porteuses du gène BRAF sauvage, il induit une activation paradoxale de la voie MAPK, qui entraîne la formation fréquente de tumeurs kératinocytaires. Nous rapportons ici la progression de 3 tumeurs préexistantes, favorisées par le vémurafénib : un nævus congénital (NC), un carcinome urothélial (CU), et un carcinome épidermoïde (CE).

Les 3 tumeurs préexistaient avant la mise en route du traitement. Le NC était stable depuis des années, le CU avait été considéré à tort comme une petite métastase vésicale de mélanome, stable sur plusieurs scanners itératifs, et le CE labial avait été traité par chirurgie 3 mois avant l’introduction du vémurafénib. Ces 3 tumeurs progressèrent rapidement sous traitement : Le NC s’est modifié en forme et en pigmentation, le CU a grossi, et le CE a récidivé sous forme de métastase ganglionnaire cervicale, le tout après 3 à 6 mois de traitement. Chaque tumeur a fait l’objet d’un diagnostic histologique et d’une analyse génétique. Une série de tumeurs contrôles (7 NC, 10 CU et 12 CE), développées en dehors de tout traitement anti-BRAF, a été testée en parallèle. Le séquençage nouvelle génération (Ion Torrent PGM) a permis d’étudier les gènes suivants : HRAS, KRAS, NRAS, BRAF, MAP2K1, MAP2K2, AKT1, AKT2, AKT3, PI3KCA, PIK3R1, MET, MITF, MLL3, NFE2L2, NOTCH1, NOTCH2, PDGFRA, PTEN, RET, ROS1, STK11, TGFBR1, TP53, ALK, CDKN2A, CTNNB1, EZH2, ABL1, CDK4, EGFR, ERBB2, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, GNA11, GNAQ, IDH1, IDH2, KIT, FLT3, JAK2, et KIT.

Nous avons identifié une mutation NRAS Q61K dans le NC, une mutation KRAS G12V dans le CU, et une mutation CDKN2A H66fs dans le CE, qui s’est révélée être germinale. Dans notre série de tumeurs contrôles, 4/7 NC étaient porteurs d’une mutation NRAS (57 %), 2/10 CU (20 %) étaient porteurs d’une mutation RAS (1 HRAS, 1 KRAS), et 4/12 CE (33 %) étaient porteurs d’une mutation HRAS, dont 1 CE (8 %) porteur d’une mutation CDKN2A.

Toutes ces mutations, NRAS, HRAS, KRAS et CDKN2A sont connues pour activer la voie des MAPK, directement ou indirectement. L’activation paradoxale de cette même voie, induite par les anti-BRAF, est à l’origine d’un risque de progression de tumeurs préexistantes quand celles-ci sont porteuses d’une mutation RAS ou CDKN2A.

Les patients traités par anti-BRAF doivent bénéficier d’une haute surveillance, particulièrement en cas d’antécédent personnel de tumeur bénigne ou maligne autre que leur mélanome. Les patients porteurs d’une mutation germinale CDKN2A sont d’autant plus à risque que ce gène code pour une protéine, p16/INK4A, qui régule de façon négative le complexe effecteur de la voie des MAPK constitué de cycline D et CDK4, qui a été impliqué dans la résistance aux inhibiteurs de BRAF.