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Augmentation du pourcentage d’allèles mutés NRAS pQ61K au cours de la progression d’un mélanome cutané métastatique - 24/11/14

Doi : 10.1016/j.annder.2014.09.384 
E. Funck-Brentano 1, 2, 3, , Z. Hélias-Rodzewicz 2, 3, D. Bosset 1, C. Longvert 1, K. Mokhtari 4, J.-F. Emile 2, 3, P. Saiag 1, 3
1 Oncodermatologie, hôpital Ambroise-Paré, Boulogne-Billancourt, France 
2 Pathologie, hôpital Ambroise-Paré, Boulogne-Billancourt, France 
3 EA 4340 « biomarqueur en cancérologie et onco-hématologie », université de Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines, Versailles, France 
4 Neuropathologie, hôpital Pitié-Salpétrière, Paris, France 

Auteur correspondant.

Résumé

Introduction

NRAS est un oncogène muté dans 15 à 20 % des mélanomes cutanés. Nous rapportons le premier cas d’une augmentation du % d’allèles mutés NRAS Q61K de 18 % à plus de 80 % entre une métastase ganglionnaire d’un mélanome primitif cutané muté NRAS, et 3 métastases suivantes.

Observations

Un patient de 59ans avait une récidive ganglionnaire sus-claviculaire gauche 5ans après l’exérèse d’un mélanome SSM de l’avant-bras gauche (Breslow 0,82mm). L’analyse moléculaire par pyroséquençage et Sanger de l’adénectomie (70 % de cellules tumorales [ % CT]) retrouvait une mutation NRAS Q61K avec 18 % d’allèles mutés. Le faible % CT (10 %) du mélanome primitif (muté NRAS sur le codon Q61) ne permettait pas de quantifier le % d’allèles mutés. Une augmentation du % d’allèles mutés NRAS Q61K>80 % (rang [80–92 %]) était observée dans 3 métastases : ganglionnaire (90 % CT) issue du curage sus-claviculaire, cérébrale (95 % CT) et sous-cutanée (90 % CT), retirées à respectivement 1, 5 (après 1 cure de fotémustine et 2 d’ipilimumab) et 16mois (après 2 autres cures d’ipilimumab et 1 de dacarbazine) de l’adénectomie. Aucune mutation de BRAF n’était retrouvée sur ces prélèvements.

Discussion

Il s’agit du seul cas rapporté, à notre connaissance, d’une augmentation du % d’allèles mutés NRAS dans des métastases de mélanome. Cela suggère une hétérogénéité tumorale dans la métastase initiale avec sélection d’un clone muté NRAS au cours de l’évolution, et possiblement une perte d’hétérozygotie (LOH) au sein de ce clone.

Les mécanismes de LOH de NRAS rapportés dans la littérature sont des LOH à copie neutre correspondant à une perte de l’allèle sauvage avec duplication de l’allèle muté (homozygotie) ou des amplifications de NRAS muté. D’autres mécanismes possibles seraient la perte de l’allèle sauvage avec persistance de l’allèle muté (hémizygotie), ou un gain de chromosomes portant NRAS mutés (polypoïdie). Dans notre série de 16 mélanomes avec>60 % d’allèles mutés BRAF, on retrouvait une polyploïdie dans 63 % des cas et une amplification dans 19 % (L. Baudoux, p. 128, JDP 2013).

Dans notre observation, l’augmentation du % d’allèles mutés NRAS était observée dans une métastase issue du curage avant tout traitement par chimiothérapie et immunothérapie ; celui-ci n’a donc pas pu influer sur cette modification du profil mutationnel.

La LOH, témoin de l’instabilité génétique, soulève l’hypothèse d’un impact pronostique sur la survie et sur la réponse thérapeutique notamment aux inhibiteurs de MEK, en cours d’essai dans les mélanomes métastatiques mutés NRAS. Des cas de mélanomes mutés NRAS homozygotes avec LOH sur des nævus congénitaux mutés NRAS hétérozygotes ont été rapportés.

Conclusion

Cette observation rappelle la possibilité d’une hétérogénéité tumorale avec sélection de clones tumoraux, et souligne l’intérêt de renouveler les analyses moléculaires au cours du suivi des patients métastatiques.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Mélanome, Mutation, NRAS


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Vol 141 - N° 12S

P. S398 - décembre 2014 Retour au numéro
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