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Protease-activated receptor 2 et ses agonistes kallikrein 14 (KLK-14) et Human airway trypsin-like protease (HAT) dans la fibrose pulmonaire idiopathique : de nouvelles cibles à l’interface signalisation/coagulation ? - 02/12/14

Doi : 10.1016/j.rmr.2014.06.009 
N. Carlier, K. Borensztajn
 INSERM U700, Faculté de Médecine Bichat, 16, rue Henri Huchard, 75018 Paris, France 

Auteur correspondant.

Résumé

Organisation

Travail réalisé sous la direction de K. Borensztajn.

Introduction

La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie d’évolution progressive, caractérisée par une perte des cellules épithéliales alvéolaires, une différenciation aberrante des fibroblastes en myofibroblastes et une synthèse de matrice extracellulaire dérégulée. Le récepteur Protease-activated receptor 2 (PAR-2) a montré un rôle important dans ces mécanismes. Nous nous sommes ici intéressés aux agonistes endogènes de PAR-2 impliqués dans la FPI.

Matériels et méthodes

Parmi les agonistes connus de PAR-2 exprimés dans le poumon, nous avons sélectionné par Western Blot et qPCR ceux dont l’expression était augmentée dans l’homogénat pulmonaire issu de sujets atteints de FPI. Nous avons ensuite analysé in vitro la modulation de leur expression sur des fibroblastes humains, observé s’ils étaient capables d’induire une signalisation intracellulaire sur ces fibroblastes, puis les conséquences fonctionnelles sur leur différenciation en myofibroblastes, et leur survie. Nous avons déterminé leurs effets sur la survie de cellules épithéliales. Nous avons enfin analysé la modulation de leur expression dans le modèle murin de fibrose pulmonaire induite par la bléomycine.

Résultats

L’expression de la HAT et de KLK-14 est significativement augmentée dans les poumons de patients atteints de FPI. L’expression de la HAT est également augmentée dans les fibroblastes primaires de patients avec FPI, et est induite par le Transforming growth factor-beta (TGF-β) sur les fibroblastes de sujets contrôles. In vitro, la HAT et KLK-14 induisent sur les fibroblastes primaires humains l’activation des voies de signalisation ERK et AKT. HAT et KLK-14 induisent sur les fibroblastes l’expression d’alpha-actine, marqueur de leur différenciation en myofibroblastes. Ces effets sont synergiques avec celui du TGF-β, et inhibés par un antagoniste spécifique de PAR-2. La HAT et KLK-14 potentialisent l’effet du TGF-β sur l’arrêt de croissance des cellules épithéliales. Chez la souris, l’instillation de bléomycine induit fortement l’expression de la HAT et de KLK-14.

Discussion

Ces résultats nous permettent de proposer un rôle de la HAT et de KLK-14 dans l’entretien du processus de fibrogenèse pulmonaire.

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Vol 31 - N° 9

P. 879 - novembre 2014 Retour au numéro
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