Le système endocannabinoïde (SEC) est composé de récepteurs aux cannabinoïdes (CBR), de ligands endogènes (les endocannabinoïdes) et d’enzymes de synthèse et de dégradation. Les récepteurs les mieux décrits, CB1R et CB2R diffèrent de par leur structure et leur localisation tissulaire. Les CB2R sont principalement exprimés par les cellules immunitaires et les CB1R sont abondamment présents dans le cerveau et, dans une moindre mesure, dans certains tissus périphériques. Le SEC central participe à la régulation de divers processus physiologiques fondamentaux tels que la cognition, la nociception et le contrôle de la prise alimentaire. Le SEC périphérique semble également intervenir dans la régulation du métabolisme et de la balance énergétique. En effet, l’obésité est associée à une hyper-activation du SEC et le blocage ciblé des CB1R périphériques conduit à une amélioration des paramètres glucido-lipidiques. Parmi les organes présentant un SEC fonctionnel, on trouve le trac-tus gastro-intestinal (GI). Bien qu’il soit démontré que l’activation du SEC intestinal conduit à une réduction de la motilité, son rôle sur l’absorption intestinale du glucose reste à définir. C’est pourquoi dans cette étude, nous nous sommes intéressés aux effets de l’activation aiguë du SEC sur la glycémie postprandiale, un paramètre important pour le contrôle glycémique.

Des souris mâles C57BL/6J (contrôles/ obèses/CBlR^−/−) ont été soumises à des tests oraux de tolérance au glucose et au xylose après une injection d’anandamide (AEA, 10mg/kg), un endocannabinoïde agoniste mixte des CB1R et CB2R. Les effets de l’AEA sur la motilité GI et le transport du glucose à travers la barrière intestinale ont également été évalués respectivement in vivo après gavage au charbon et in vitro à l’aide de segments intestinaux retournés (everted bags).

L’analyse des tests de tolérance a révélé que l’hyperglycémie induite par une charge orale en glucose est réduite chez les animaux ayant reçu l’AEA sans augmentation de la clairance. Les délais d’apparition du glucose et du xylose dans le plasma ont été augmentés par l’AEA et associés avec une diminution de la motilité GI. Parallèlement, les résultats n’ont pas mis en évidence d’altération des processus de transport facilité du glucose dans l’intestin. L’action inhibitrice de l’AEA sur le transit GI a été réduite par des antagonistes spécifiques CB1R (SR141716) ou CB2R (AM630) et totalement annulée par l’injection simultanée des deux molécules. L’hypothèse d’une implication des CB2R est également soutenue par des expériences menées chez des souris CB1R ^−/− dont la faible motilité GI basale est très fortement augmentée par l’AM630. Chez les souris obèses, l’effet de l’AEA sur la glycémie postprandiale est apparu amplifié et associé avec une surexpression des ARNm CB1R dans l’intestin.

Cette étude démontre que l’activation du SEC induite par l’AEA diminue la glycémie postprandiale sans altérer le transport du glucose à travers la paroi intestinale mais principalement en réduisant la motilité GI via les CB 1R et CB2R. Il conviendra de préciser la localisation et les rôles respectifs de CB1R et CB2R dans les différentes parties du tractus digestif sachant que leur expression peut fortement varier dans des conditions pathologiques (obésité, inflammation, endotoxémie…).