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Intratumoral heterogeneity and consequences for targeted therapies - 05/02/15

Doi : 10.1016/j.bulcan.2014.12.006 
Andrei Turtoi , Arnaud Blomme, Vincent Castronovo
 Metastasis Research Laboratory, GIGA-Cancer, University of Liege, Liège, Belgium 

Andrei Turtoi, University of Liege, Metastasis Research Laboratory, bâtiment B23, avenue de l’Hôpital 3, 4000 Liège, Belgium.

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Summary

According to the clonal model and Darwinian evolution, cancer cell evolves through new mutations helping it to proliferate, migrate, invade and metastasize. Recent genetic studies have clearly shown that tumors, when diagnosed, consist of a large number of mutations distributed in different cells. This heterogeneity translates in substantial genetic plasticity enabling cancer cells to adapt to any hostile environment. As targeted therapy focuses only on one pathway or protein, there will always be a cell with the “right” genetic background to survive the treatment and cause tumor relapse. Because today's targeted therapies never took tumor heterogeneity into account, nearly all novel drugs fail to provide patients with a considerable improvement of the survival. However, emerging proteomic studies guided by the idea that Darwinian selection is governed by the phenotype and not genotype, show that heterogeneity at the protein level is much less complex, then it could be expected from genetic studies. This information together with the recent trend to switch from functional to cytotoxic targeting may offer an entirely new strategy to efficiently combat cancer.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Résumé

Selon le principe de la sélection clonale, dérivée de la théorie de l’évolution énoncée par Darwin, les cellules cancéreuses sont capables d’évoluer et d’acquérir de nouvelles mutations. Ces mutations permettent d’améliorer à la fois leurs aptitudes à proliférer, migrer et envahir les tissus environnants, de même que leur capacité à former des métastases. Des études récentes, dans le domaine de la génétique, démontrent que, lorsqu’elles sont diagnostiquées à temps, les masses tumorales sont constituées d’une vaste population hétérogène de cellules, qui présentent entre elles une variabilité considérable de mutations. Cette hétérogénéité génétique au niveau cellulaire se traduit généralement par une importante capacité des cellules cancéreuses à s’adapter à tout environnement, aussi hostile soit-il, et représente un obstacle majeur au succès des thérapies ciblées, qui, par définition, se concentrent sur une voie de signalisation ou une protéine particulière. En effet, étant donné leurs capacités d’adaptation, il subsistera toujours une cellule cancéreuse possédant le profil génétique adéquat pour permettre la résurgence de la tumeur initiale. La plupart des thérapies ciblées développées à l’heure actuelle ne prennent que trop rarement en compte cette hétérogénéité des tumeurs, ce qui explique en partie l’incapacité des nouveaux composés à améliorer considérablement la survie des patients cancéreux. Cependant, une nouvelle vague d’études protéomiques, soutenant l’idée que la théorie Darwinienne dépend principalement du phénotype et non du génotype, tend à prouver que cette hétérogénéité tumorale se révèle, en réalité, bien moins complexe que ce que suggérait la génétique. Cette découverte, associée à l’émergence des thérapies ciblées cytotoxiques au détriment des thérapies fonctionnelles, représente dès lors une stratégie d’avenir et un allié inestimable dans la lutte contre le cancer.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Keywords : Gene mutation, Tumor relapse, Drug resistance, Proteomics, MALDI-imaging

Mots clés : Mutation génétique, Rechute tumorale, Résistance aux médicaments, Protéomique, MALDI-TOF


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Vol 102 - N° 1

P. 17-23 - janvier 2015 Retour au numéro
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  • Biologie moléculaire des sarcomes et choix thérapeutiques
  • Armelle Dufresne, Philippe Cassier, Pierre Heudel, Daniel Pissaloux, Qing Wang, Jean-Yves Blay, Isabelle Ray-Coquard
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  • La niche des cellules souches tumorales dans le glioblastome : des aspects fondamentaux au ciblage thérapeutique
  • Anthony Turpin, Ariane Sharif, Luc Stoven, Serge Blond, Claude-Alain Maurage, Émilie Le Rhun

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