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Le rôle des cohortes d’expansion dans les essais de phase I en cancérologie : des recommandations du HUB phase I - 05/02/15

Doi : 10.1016/j.bulcan.2014.10.001 
Monia Ezzalfani 1, , Audrey Dugué 2, Caroline Mollevi 3, Marina Pulido 4, Franck Bonnetain 5, Thomas Filleron 6, Jocelyn Gal 7, Mélanie Gauthier 8, Marie Cécile Le Deley 9, Christophe Le Tourneau 10, Jacques Médioni 11, Jean-Michel Nguyen 12, Sylvie Chabaud 13, Luis Teixeira 14, Emilie Thivat 15, Benoît You 16, Andrew Kramar 17, Xavier Paoletti 1
1 Institut Curie, département de biostatistique, Inserm U900, 25, rue d’Ulm, 75005 Paris, France 
2 Unité de recherche clinique, CLCC François-Baclesse, 3, avenue du Général-Harris, 14000 Caen, France 
3 Institut régional du cancer Montpellier, service de biostatistique, 31, rue de Croix-Verte, 34298 Montpellier cedex 5, France 
4 Institut Bergonié, CTD, unité de recherche et d’épidémiologie cliniques, 229, cours de l’Argonne, 33076 Bordeaux cedex, France 
5 CHRU Besançon et CTD GERCOR, unité de méthodologie et qualité de vie en cancérologie, 2, place Saint-Jacques, 25000 Besançon, France 
6 Institut Claudius-Regaud, Bureau des essais cliniques, 20-24, rue du Pont-Saint-Pierre, 31052 Toulouse cedex, France 
7 Centre Antoine-Lacassagne, unité statistiques, 33, avenue de Valombrose, 06189 Nice cedex 2, France 
8 Centre de Georges-François-Leclerc, unité de biostatistique et d’épidémiologie, 1, rue Professeur-Marion, 21079 Dijon cedex, France 
9 Service de biostatistique et d’épidémiologie, Gustave-Roussy, 39, rue Camille-Desmoulins, 94805 Villejuif cedex, France 
10 Institut Curie, département d’oncologie médicale, 5, rue d’Ulm, 75005 Paris, France 
11 Hôpital européen Georges-Pompidou, service de cancérologie médicale, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France 
12 Centre hospitalier universitaire Nantes, service d’épidémiologie et de biostatistique, 85, rue Saint-Jacques, 44093 Nantes, France 
13 Centre Léon-Bérard, unité de biostatistique et d’évaluation des thérapeutiques/Direction de la recherche et de l’innovation, 28, rue Laënnec, 69373 Lyon cedex 08, France 
14 Hôpital Saint-Antoine, service de médecine interne et oncologie médicale, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75475 Paris cedex 10, France 
15 Centre Jean-Perrin, unité de recherche clinique, Clermont-Ferrand, France 
16 Centre d’investigation de thérapeutiques en oncologie et hématologie de Lyon, chemin du Grand Revoyet, 69495 Pierre-Bénite, France 
17 Centre Oscar-Lambret, unité de méthodologie et biostatistiques, 3, rue Frédéric-Combemale, 59020 Lille, France 

Monia Ezzalfani, Institut Curie, département de biostatistique, Inserm U900, 25, rue d’Ulm, 75005 Paris, France.

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Résumé

Après une étape d’escalade de dose dans les essais de phase I en cancérologie, il est de plus en plus fréquent d’inclure des patients dans des cohortes d’expansion. Or l’objectif de ces cohortes, le nombre de patients inclus ainsi que sa justification, sont insuffisamment explicités dans les protocoles. Ces cohortes sont parfois de taille considérable. Le but de cet article est d’étudier la méthodologie des cohortes d’expansion afin de proposer des recommandations sur leur planification dans la pratique. Ce travail a été réalisé dans le cadre du groupe de travail regroupant les statisticiens des centres d’investigation précoce (CLIP2), soutenu par l’Inca. Dans un premier temps, un point sur les différents articles et revues de la littérature publiés sur les cohortes d’expansion dans les essais de phase I a été réalisé. Des recommandations ont été ensuite proposées, en termes d’objectifs et de nombre de patients à inclure, pour guider les investigateurs et faciliter l’utilisation de ces cohortes d’expansion dans la pratique. Une revue de la littérature effectuée entre 2006 et 2011 (Manji et al., 2013) a identifié 149 essais cliniques de phase I utilisant des cohortes d’expansion en cancérologie. Les objectifs de ces cohortes étaient explicités dans 111 essais (74 %). L’objectif le plus cité était l’évaluation de la toxicité, rapporté dans 80 % des essais, suivi par l’évaluation de l’efficacité, rapporté dans 45 % des essais. Selon cette revue, le nombre de patients inclus dans ces cohortes était insuffisamment justifié. Ce résultat a été confirmé par l’étude que nous avons effectuée sur la période 2011–2014. Nous proposons de définir le nombre de patients à inclure dans une cohorte d’expansion en fonction de (1) son objectif, (2) de critères statistiques et (3) du contexte clinique de l’essai. L’étude de la toxicité reste l’objectif principal à évaluer pendant la phase d’expansion. Dans certaines situations, l’activité est considérée comme objectif co-principal afin soit d’identifier un signe préliminaire d’activité dans des études de type screening, soit d’étudier l’activité lorsque la population cible est connue. Il s’agit alors d’un essai de phase I/II, les plans d’expérience de phase II peuvent ainsi être adaptés pour la planification des cohortes d’expansion. Des recommandations pour les calculs d’effectifs sont proposées. En dépit des caractères exploratoires des cohortes d’expansion, une justification de leur effectif fondée sur des hypothèses statistiquement définies est recommandée afin que les conclusions des études de phase I soient interprétables et les risques d’erreur quantifiés.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Summary

At the end of the dose escalation step of phase I trials in oncology, it is increasingly frequent to include patients in expansion cohorts. However, the objective of the expansion cohorts, the number of patients included and their justification are insufficiently explained in the protocols. These cohorts are sometimes of considerable size. The aim of this article is to outline the methodology of expansion cohorts in order to provide recommendations for their planning in practice. This work has been undertaken in collaboration with the statisticians of the early phase investigation centers (CLIP2), supported by INCA. First, we have outlined the recent articles published on the expansion cohorts in phase I. We then proposed recommendations, in terms of objectives and number of patients to be included, to guide investigators and facilitate the use of these expansion cohorts in practice. Manji et al. have identified 149 phase I clinical trials using expansion cohorts in oncology with a review of the literature between 2006 and 2011 (Manji et al., 2013). Objectives of the expansion cohort were reported in 111 trials (74%). In these trials, safety was the most reported objective (80% of trials), followed by efficacy (45%). According to this review, the number of patients included in these cohorts was insufficiently justified. This result was confirmed by the study of literature that we conducted over the period 2011–2014. We propose to define the number of patients to be included in expansion cohorts in terms of (1) their objectives, (2) the statistical criteria and (3) the clinical context of the trial. The toxicity study remains the primary objective to evaluate in the expansion phase. In some contexts, the activity study is considered as co-primary objective, either for identifying preliminary signs of activity in studies like screening, or for studying the activity when the target population is known. This study is then considered as phase I/II, and experience plans of phase II can be adapted for planning expansion cohorts. Recommendations for the size of expansion cohorts are proposed. Despite the exploratory character of the expansion cohort, a justification of their size based on assumptions statistically defined is recommended in order to provide an interpretable conclusion and to quantify the risk of errors.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Essais cliniques de phase I, Oncologie, Cohortes d’expansion, HUB phase I

Keywords : Phase I trials, Oncology, Expansion cohorts, Phase I HUB


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Vol 102 - N° 1

P. 73-82 - janvier 2015 Retour au numéro
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