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Intérêt du génotypage de l’UGT1A1 dans le cadre du traitement des cancers digestifs par irinotécan - 19/03/15

Doi : 10.1684/bdc.2014.1933 
Jean-Christophe Boyer 1, a, , Marie-Christine Etienne-Grimaldi 2, a, Fabienne Thomas 3, Sylvie Quaranta 4, Nicolas Picard 5, Marie-Anne Loriot 6, Delphine Poncet 7, Marie-Claude Gagnieu 8, Cécile Ged 9, Franck Broly 10, Valérie Le Morvan 11, Régis Bouquié 12, Marie-Pierre Gaub 13, Laurent Philibert 14, François Ghiringhelli 15, Chantal Le Guellec 16
1 CHU Carémeau, unité de toxicologie, laboratoire Biochimie, 4, rue du Professeur Robert-Debré, 30029 Nîmes, France 
2 Centre Antoine-Lacassagne, Laboratoire d’oncopharmacologie, Nice, France 
3 Institut Claudius-Regaud, Laboratoire de pharmacologie, Toulouse, France 
4 CHU Timone, LBM, service de pharmacocinétique/toxicologie et hématologie, Marseille, France 
5 CHU Dupuytren, service de pharmacologie, toxicologie et pharmacovigilance, Limoges, France 
6 Hôpital européen George-Pompidou, laboratoire de biochimie, UF pharmacogénétique et oncologie moléculaire, Paris, France 
7 UMOMT Centre de biologie Sud, service de biochimie, Lyon, France 
8 CHU Edouard-Herriot, UF de pharmacologie spécialisée, laboratoire de biochimie et biologie moléculaire, Lyon, France 
9 CHU Pellegrin, pôle de biologie et pathologie, Laboratoire du Pr Hubert-de-Verneuil, Bordeaux, France 
10 CHRU Lille, centre de biologie et pathologie, Unité de génopathies et de pharmaco/toxicogénétique, Lille, France 
11 Institut Bergonié, département de biologie médicale, Bordeaux, France 
12 CHU Nantes, institut de biologie, laboratoire de pharmacologie et toxicologie, Nantes, France 
13 CHU Hautepierre, Laboratoire de biochimie et biologie moléculaire, Strasbourg, France 
14 Institut du cancer, laboratoire d’oncopharmacologie, Montpellier, France 
15 Centre Georges-François-Leclerc, laboratoire de biopathologie, Dijon, France 
16 CHU Bretonneau, unité de pharmacogénétique, Laboratoire de biochimie biologie moléculaire, Tours, France 

*Tirés à part.

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Résumé

L’irinotécan est un agent cytotoxique largement utilisé dans le traitement des cancers colorectaux avancés. Son activité anticancéreuse dépend de sa bioactivation en métabolite SN38 et son élimination se fait sous forme glucuronoconjuguée par l’enzyme hépatique uridine diphosphate glucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1). Il existe des variations interindividuelles de l’activité UGT1A1 liées à la présence de polymorphismes génétiques dans la population générale. Le groupe de travail commun du Réseau national de pharmacogénétique hospitalière (RNPGx) et du Groupe de pharmacologie clinique oncologique (GPCO), présente une revue actualisée des études d’efficacité et de toxicité liées aux variations de séquences du gène UGT1A1. De l’analyse critique de ce travail il ressort que les toxicités hématologique et digestive pourraient être prévenues par la généralisation en routine hospitalière d’un simple test de pharmacogénétique avant l’instauration des traitements à base d’irinotécan pour des doses supérieures à 180mg/m2. L’apport de ce génotypage est également instruit sous l’angle de l’efficacité du traitement et la question d’une intensification de dose chez les sujets non porteurs du trait génétique délétère est discutée. Les aspects pratiques tels que les modalités de bonne exécution du test, la tarification ainsi que l’interprétation des résultats sont détaillés dans l’optique de faciliter la mise en place de cette analyse en pratique clinique. L’existence d’un réseau national de laboratoires réalisant ce test en routine hospitalière permet d’envisager une généralisation du dépistage du déficit en UGT1A1, garantissant ainsi une égalité d’accès au test, une sécurité et une optimisation thérapeutique pour ces nombreux patients traités à base d’irinotécan pour un cancer digestif.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Abstract

Irinotecan is a cytotoxic agent administered by IV infusion in the treatment of advanced colorectal cancer. Its anticancer activity results from its bioactivation into SN-38 metabolite, which is cleared through glucuronidation by the hepatic enzyme uridine diphosphate-glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1). In the general population, there is wide inter-subject variability in UGT1A1 enzyme activity related to UGT1A1 gene polymorphisms. The French joint workgroup coming from the National Pharmacogenetic Network (RNPGx) and the Group of Clinical Oncologic Pharmacology (GPCO) herein presents an updated review dealing with efficacy and toxicity clinical studies related to UGT1A1 genetic variants. From a critical analysis of this review it clearly emerges that, for doses higher than 180mg/m2, hematologic and digestive irinotecan-induced toxicities could be prevented in daily clinical practice by generalizing the use of a simple pharmacogenetic test before starting treatment. The clinical relevance of this test is also discussed in terms of treatment efficacy improvement, with the possibility of increasing the irinotecan dose in patients not bearing the deleterious allele. This test involves using a blood sample to analyze the promoter region of the UGT1A1 gene (UGT1A1*28 allele). Best execution practices, laboratory costs, as well as results interpretation are described with the aim of facilitating the implementation of this analysis in clinical routine. The existence of a French laboratories network performing this test in clinical routine makes it possible to generalize UGT1A1 deficiency screening, so as to guarantee equal access to safe treatment and optimized irinorecan-based therapy for the many patients receiving irinotecan-based therapy in advanced colorectal cancer.

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Mots clés : UGT1A1, irinotécan, cancer colorectal, pharmacogénétique

Key words : UGT1A1, irinotecan, colorectal cancer, pharmacogenetics


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Vol 101 - N° 6

P. 533-553 - juin 2014 Retour au numéro
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