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Les leucémies myélomonocytaires juvéniles - 19/03/15

Doi : 10.1684/bdc.2014.1908 
Julie Lachenaud 1, 2, Marion Strullu 1, 2, André Baruchel 3, Hélène Cavé 1, , 2
1 CHU Robert-Debré, APHP, Département de génétique, 48, boulevard Sérurier, 75019 Paris, France 
2 Inserm UMR1131, Institut universitaire d’hématologie, Université Paris-Diderot, Hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75010 Paris, France 
3 CHU Robert-Debré, APHP, Service d’immuno-hématologie pédiatrique, 48, boulevard Sérurier, 75019 Paris, France 

*Tirés à part

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Résumé

Les leucémies myélomonocytaires juvéniles (LMMJ) sont des syndromes myéloprolifératifs et myélodysplasiques rares mais graves touchant le très jeune enfant avec une prédominance masculine. On compte environ dix nouveaux cas par an en France. Il s’agit de pathologies de la cellule souche dont le dénominateur commun est la dérégulation de la signalisation médiée par les facteurs de croissance suite à la mutation de gènes RAS (NRAS, KRAS), ou régulateurs de RAS (PTPN11, NF1 ou CBL). Il en résulte une hypersensibilité des progéniteurs myéloïdes au GM-CSF (facteur de croissance granulo-macrophagique), à l’origine d’une prolifération excessive des monocytes macrophages dans la moelle et le sang. Cette prolifération sous-tend la gravité de la pathologie puisqu’elle peut conduire à une infiltration monocytaire massive de l’ensemble des organes et au décès par défaillance multiviscérale. Des transformations en leucémies aiguës sont observées dans environ un tiers des cas. Une particularité des LMMJ est leur fréquente survenue dans un contexte de syndrome génétique prédisposant tels que le syndrome de Noonan, la neurofibromatose de type 1, et le « syndrome CBL » qui sont liés à des dérégulations constitutionnelles de la voie RAS et sont maintenant regroupées sous le terme de « RASopathies ». Le diagnostic des LMMJ est rendu difficile par l’hétérogénéité de leur présentation. La splénomégalie reste le signe le plus constant. Une pâleur, des adénopathies, des signes respiratoires ou cutanés peuvent s’y associer. Le frottis sanguin montre une monocytose (> 1 G/L) associée à une myélémie, et des polynucléaires basophiles anormaux. La mise en évidence d’une pousse spontanée des progéniteurs myéloïdes in vitro, bien que peu spécifique, conforte le diagnostic de LMMJ. Aujourd’hui, le typage génétique fait partie intégrante de la démarche diagnostique d’une LMMJ et permet d’identifier une mutation dans plus de 90 % des cas. Le pronostic des LMMJ est globalement sombre. Le seul traitement potentiellement curatif est la greffe de moelle osseuse mais le taux de rechute reste voisin de 35 %. Un âge supérieur à deux ans, une thrombopénie inférieure à 33 G/L et un taux d’hémoglobine fœtale élevé sont des facteurs établis de mauvais pronostic mais ne permettent qu’imparfaitement de prédire l’évolution. En effet, l’évolution des LMMJ est très hétérogène et imprévisible avec une fraction de patients présentant des formes indolentes, voire même spontanément résolutives. De nombreuses pistes de recherche sont actuellement explorées pour mieux prédire le pronostic et proposer des thérapeutiques ciblées plus efficaces.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Abstract

Juvenile myelomonocytic leukemias (JMML) are rare but severe myelodysplastic and myeloproliferative neoplasms of infancy. They represent about 10 new cases per year in France and preferentially affect males. JMML are all stem cell diseases the common denominator of which is RAS pathway dysregulation, due to mutations in RAS (NRAS, KRAS) or RAS regulatory components (PTPN11, NF1 or CBL). This leads to an hypersensivity of myeloid progenitors to GM-CSF (granulo-macrophagic colony stimulating factor) which induces in turn excessive monocytic and macrophagic proliferation in blood and bone marrow. All organs can be infiltrated by this monocytic proliferation leading to multisystemic failure. Blast crisis with transformation into acute myeloid leukemia occurs in one third of patients. A salient feature of JMML is their frequent association with predisposition syndromes such as Noonan syndrome, neurofibromatosis and CBL syndrome, which are developmental diseases associated with a constitutional RAS pathway deregulation, now grouped under the name RASopathies. Clinical heterogeneity makes JMML diagnosis difficult. Splenomagaly is the most constant sign. Palor, adenopathy, respiratory or cutaneous symptoms can also be present. Blood smear shows monocytosis (>1×109/L) presence of myeloid progenitors and abnormal basophils. The demonstration of an endogeneous in vitro growth of myeloid progenitors although not very specific can help JMML diagnosis. Nowadays, genetic typing has to be included in the workup of JMML diagnosis and allows to evidence a mutation in more than 90% of cases. JMML have a poor prognosis. The only curative treatment is bone marrow transplantation but approximately 35% of patients relapse. JMML clinical course is highly heterogeneous and unpredictable. Some rare patients have an indolent evolution or even spontaneous remission. Age over two years, thrombopenia below 33×109/L and high foetal hemoglobin (HbF) level for age are poor prognosis criteria but hardly predict individual outcome. Several research directions are currently being explored to improve prognosis prediction and provide more effective targeted treatments.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : leucémie myélomonocytaire juvénile, voie RAS, monocytose, PTPN11, RAS, syndrome de Noonan

Key words : juvenile myelomonocytic leukemia, RAS pathway, monocytosis, PTPN11, RAS, Noonan syndrome


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