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Les récepteurs à dépendance : carrefours entre vie et mort - 23/03/15

Doi : 10.1684/bdc.2013.1858 
Jean-Guy Delcros , Patrick Mehlen
 Université de Lyon, Centre de recherche en cancérologie de Lyon, Inserm U1052-CNRS UMR5286, Laboratoire « Apoptose, cancer et développement », Équipe labellisée « La Ligue », LabEX DEVweCAN, Centre Léon-Bérard, 28, rue Laënnec, 69008 Lyon, France 

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Résumé

Les récepteurs à dépendance (RD) contrôlent deux voies de signalisation distinctes et antagoniques en présence ou en absence de leur ligand. En absence du ligand, les RD induisent un signal d'apoptose. Leur expression rend donc la survie des cellules dépendante de la présence du ligand dans l'environnement. Cette dualité fonctionnelle leur confère un rôle clé dans la tumorigenèse. Les RD seraient ainsi des suppresseurs de tumeurs qui limiteraient la progression tumorale en induisant l'apoptose des cellules tumorales dans un contexte où la disponibilité du ligand est limitante. Parmi les avantages sélectifs permettant d'échapper au contrôle pro-apoptotique des RD, l'expression autocrine du ligand par les cellules tumorales est un processus qui offre de nouvelles perspectives en thérapie anticancéreuse. En effet, les agents bloquant l'interaction du RD avec son ligand inhibent la croissance tumorale et la dissémination métastatique in vivo. Cette revue décrit comment un concept basique de biologie cellulaire pourrait permettre dans un futur proche de proposer de nouveaux outils thérapeutiques pour le traitement des cancers.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Abstract

Whereas the classic dogma postulates that transmembrane receptors remain inactive at the plasma membrane unless bound by their specific ligand, it was suggested that some receptors may actually be active not only in the presence of their ligand, but also in their absence. In this latter case, the signaling downstream of these unbound receptors leads to apoptosis. These receptors were consequently named dependence receptors, as their cell expression renders the survival of the cell dependent on the presence in the cell environment of its respective ligand. This dual function – positive in the presence of ligand, negative in the absence of ligand – is hypothesized to lead these receptors to have key roles both during embryonic development and in the regulation of tumorigenesis. In the context of cancer, the hypothesis is that these receptors are tumor suppressors that would limit tumor progression by inducing apoptosis of tumor cells outside of settings of ligand accessibility/availability. This was recently formally demonstrated for the prototypical dependence receptors that bind netrin-1– i.e., DCC and UNC5H. Because expression of DCC and UNC5H is a constraint for tumor progression, their expression is often lost in many aggressive cancers. However, a loss of dependence receptors is not always the selective advantage used by tumor cells to escape this survival dependence on the presence of the ligand. Indeed, it was shown that in many cancers, tumor cells acquire the preferred autocrine expression of ligands of dependence receptor. This selective advantage for the tumor is much more appealing in terms of therapeutic opportunities. Drugs based on the interference on the interaction between dependence receptors and their ligands allow tumor cell death in vitro and trigger tumor growth and metastases inhibition in mice. This review describes how a basic cell biology concept has provided in a near future new tools to fight cancer.

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Mots clés : apoptose, cancer, récepteurs à dépendance, thérapie ciblée, tumorigenèse

Key words : apoptosis, cancer, dependence receptors, targeted therapy, tumorigenesis


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Vol 100 - N° 12

P. 1261-1274 - décembre 2013 Retour au numéro
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