Certains gènes dits « gènes suppresseurs de métastase (GSM) », différents des gènes suppresseurs de tumeurs, sont capables de contrôler le potentiel métastatique des cellules tumorales sans affecter la croissance de la tumeur primaire. Le premier de ces GSM, NM23, a été identifié en 1988. Depuis, l’expression de NM23 a été étudiée dans de nombreuses cohortes de cancers, souvent avec des résultats contradictoires. En effet, l’expression de NM23 est complexe dans les cancers. D’une part, NM23 est surexprimé dans la plupart des tumeurs solides humaines par rapport au tissu sain. D’autre part, une perte de l’expression de NM23 est observée dans les stades avancés avec une corrélation inverse entre l’expression de NM23, la présence de métastases et un pronostic défavorable dans des tumeurs humaines d’origine épithéliale (mélanome, sein, côlon et foie). Cependant, dans d’autres types de tumeurs comme le neuroblastome et les hémopathies malignes, l’expression de NM23 est directement associée à l’agressivité des cancers. Les altérations génétiques des gènes NM23 dans les tumeurs, par perte d’hétérozygotie, mutation ponctuelle ou polymorphisme, sont rares. Ainsi, il apparaît que NM23 modulerait le potentiel métastatique d’une tumeur essentiellement par son niveau d’expression protéique. Un rôle causal de NM23 dans la dissémination métastatique a été démontré par : 1) une inhibition du potentiel métastatique de lignées tumorales agressives par expression forcée de NM23, 2) une augmentation de l’incidence des métastases pulmonaires chez des souris doublement transgéniques, invalidées pour NM23 et développant des carcinomes hépatocellulaires et 3) l’apparition d’un « phénotype métastatique » par invalidation du gène NM23 dans des cellules épithéliales non invasives dérivées d’hépatome et de cancer colorectal. À ce jour, les mécanismes moléculaires, impliquant NM23 dans le contrôle du potentiel métastatique et/ou régulant son expression, restent largement inconnus. Il apparaît que NM23 exerce son action antimétastatique en inhibant la migration invasive, agissant ainsi à des stades précoces de la dissémination métastatique. Une réactivation de l’expression endogène de NM23 ou une stimulation des voies qu’il contrôle pourrait constituer une thérapie efficace, visant à limiter, annihiler ou prévenir la dissémination métastatique.

Metastasis suppressor genes – unlike tumor suppressor genes – are defined by their capacity to control metastatic dissemination in vivo without affecting growth of the primary tumor. The first of these metastasis suppressor genes, NM23, was identified in 1988. Since then, expression of NM23 has been studied widely in human tumor cohorts, often with contradictory results. Not only is NM23 overexpressed in most human solid tumors when compared to healthy tissues, but also low expression of NM23 correlates with metastasis and poor clinical prognosis in the advanced stages of a number of epithelial cancer types, including melanoma, breast, colon, and liver carcinoma. This does not hold true, however, for other cancer types such as neuroblastoma and hematological malignancies, in which high NM23 expression correlates with more aggressive disease. Genetic alterations in the NM23 gene – loss of heterozygosity, spontaneous mutations and polymorphisms – are rarely found in tumors; thus, the metastatic potential of tumor cells is probably affected by NM23 protein levels. Three lines of evidence demonstrate the anti-metastatic activity of NM23: first, overexpression of NM23 in metastatic cell lines reduces their metastatic potential in xenograft models; second, the incidence of lung metastases is elevated in NM23 knockout mice prone to develop hepatocellular carcinoma, and, third, silencing NM23 by RNA interference confers a “metastatic phenotype” on non-invasive human epithelial liver and colon cancer cell lines. It appears that NM23 is crucial for inhibiting invasive migration, so acting at early stages of metastatic dissemination. The mechanistic basis of the metastasis suppressor function of NM23 and its regulated expression still remains obscure, however. Reactivation of expression of the endogenous NM23 gene in tumor cells, or stimulation of the pathways it controls, constitutes a promising avenue for anti-metastatic therapy.