Le cancer du sein est la tumeur solide responsable de la plus forte incidence de métastases méningées. Le pronostic est très défavorable à court terme avec une survie globale médiane inférieure à six mois. Les traitements actuellement disponibles sont décevants, reposant de manière historique et pragmatique sur la chimiothérapie intrathécale (IT). Malgré une prise en charge spécifique et symptomatique, l’amélioration de la survie et de la qualité de vie reste très modeste, soulignant l’importance de poursuivre des recherches vers de nouvelles molécules ou vers la meilleure utilisation de celles disponibles aujourd’hui. L’incidence des métastases méningées est en nette augmentation notamment en cas de surexpression de HER2. L’hypothèse principale serait un meilleur contrôle de la maladie extracérébrale grâce au trastuzumab « cantonnant » préférentiellement les rechutes dans les sites anatomiques non atteints par l’anticorps monoclonal de haut poids moléculaire (148kD). Les analyses menées dans le liquide céphalorachidien après administration intraveineuse de trastuzumab montrent ainsi des concentrations extrêmement faibles de l’anticorps et confortent cette hypothèse. Les métastases méningées des carcinomes mammaires surexprimant HER2 restent donc potentiellement sensibles à une inhibition des récepteurs de type HER2 par un agent ciblé à la condition majeure que celui-ci parvienne à franchir la barrière hématoméningée ou à la contourner. Un traitement par trastuzumab, administré par voie intraventriculaire (IVE) ou par voie IT permettrait d’atteindre des concentrations locorégionales élevées et thérapeutiques sans risque sur le tissu normal cérébroméningé qui n’exprime pas HER2. Cette stratégie a été testée avec succès sur quelques modèles animaux. Chez l’homme, seules quelques utilisations ponctuelles avec des doses hebdomadaires pouvant aller jusqu’à 100mg ont été rapportées dans la littérature. Aucune toxicité spécifique n’a été décrite et certaines données suggèrent un bénéfice possible notamment en termes de survie malgré une interprétation très difficile. Un essai thérapeutique de phase I-II multicentrique dont l’Institut Curie est le promoteur et explorant l’administration intrathécale et l’efficacité du trastuzumab devrait débuter très prochainement. Concernant les petites molécules inhibitrices des récepteurs tyrosine kinase, un plus grand recul sera nécessaire pour mesurer leur impact exact sur les localisations méningées.

Leptomeningeal metastases are very commonly associated with breast cancer. The prognosis is very poor in the short term with an overall median survival less than 6 months. Based on pragmatic and historical considerations intrathecal chemotherapy (IT) are considered to be the adequate treatment. However overall results are disappointing. Despite specific and symptomatic treatment, improvement in survival and quality of life remains very modest, highlighting the importance for ongoing research for developing new molecules or on improving the use a better use of those available today. The incidence of leptomeningeal metastases is particularly marked in cases of overexpression of HER2. The main hypothesis is there may be a better control of extra-cerebral localisations with trastuzumab therefore intra-cerebral recurrences may be encountered preferentially as they are not reached by this high molecular weight monoclonal antibody (148kD). Analyses performed in the cerebrospinal fluid following intravenous trastuzumab showed extremely low levels of the antibody and support the hypothesis that leptomeningeal metastasis of HER2-overexpressing breast carcinoma remain potentially sensitive to HER2-type receptor inhibition by a target agent under the condition of by-passing the meningeal blood brain barrier. Intra-ventricular or IT administered with trastuzumab would reach high loco-regional therapeutic concentrations in the cerebro-meningeal without risk for normal non-expressing HER2 leptomeningeal tissue. This strategy has been successfully tested on several animal models. A limited number of administrations in humans have been described in the literature, with weekly doses up to 100mg. No specific toxicity has been described and some data suggest a potential benefit in survival despite the real difficulties for adequate interpretations. Furthermore, a multicentric phase I-II clinical trial, of which the Curie institute is the sponsor and investigating the intra-thecal administration and the efficacy of the trastuzumab will begin very soon. More studies are needed to measure the exact impact of small molecule inhibitors of tyrosine kinase on the leptomeningeal localizations.