Étudier les mécanismes de la réparation des radiolésions de l’ADN conduit à deux applications médicales majeures : (1) l’identification des patients radiosensibles par des tests biologiques adaptés afin d’éviter une toxicité rédhibitoire de la radiothérapie et parfois de la chimiothérapie ; (2) la diminution de la radiorésistance des cellules tumorales pour obtenir un meilleur contrôle locorégional. La transposition à la clinique des connaissances fondamentales issues d’expérimentation in vitro est délicate et parfois trop hâtive, bien que nécessaire. À l’inverse, l’observation clinique est très riche mais souvent sous-exploitée pour identifier les mécanismes moléculaires de la fonction de réparation. Une telle démarche inverse de recensement exhaustif des cas cliniques d’hyper-radiosensibilité avec prélèvements biologiques et suivi au long cours est probablement prometteuse mais encore difficile à mettre en œuvre. À l’inverse des revues classiques, nous avons recensé les syndromes génétiques majeurs associés à la radiosensibilité et la prédisposition au cancer pour en déduire les différentes étapes des grands mécanismes de la réparation des cassures double-brin de l’ADN que l’on retrouve spécifiquement chez l’homme. L’accent est mis sur l’importance d’étudier cette réparation au niveau fonctionnel. De façon surprenante, on retrouve parmi les syndromes associés à une radiosensibilité des anomalies liées non à la réparation elle-même mais au trafic intracellulaire de certaines protéines dont les autres propriétés biologiques ne sont pas modifiées. La fonction de réparation elle-même mais donc aussi la signalisation constituent logiquement des cibles thérapeutiques applicables en radiothérapie mais avec une balistique précise, épargnant au mieux les tissus sains.

To study the biological mechanisms of the repair of the radiation-induced DNA damage leads to two major medical applications: (1) the identification of the radiosensitive patients by using appropriate predictive assays in order to avoid toxicity due to radiation therapy and sometimes to chemotherapy; (2) the decrease of the radioresistance of tumour cells to obtain a better local control. To transpose fundamental biological knowledge from experimental in vitro clinic is delicate and sometimes too hasty, though necessary. In mechanistic terms, clinical features are once again a very rich and under-exploited approach to identify the molecular mechanisms of the DNA repair function. An exhaustive survey of the clinical cases of radiosensitivity with biological samples and with long course surveillance is an inverse approach, probably promising but still difficult to apply. Unlike classical reviews, this article attempts to identify the major genetic syndromes associated with radiosensitivity and cancer predisposition in order to deduce the different stages of major mechanisms of DNA double-strand breaks repair. Emphasis is placed on the importance of studying this repair at the functional level. Surprisingly, among the genetic syndromes associated to radiosensitivity there are some anomalies, not linked to DNA repair itself but to the intracellular trafficking. The repair function but therefore also the signalling are then logically therapeutic targets applicable in radiotherapy but with a very accurate ballistic sparing of the healthy tissues.