Mécanismes moléculaires et déterminants de la réponse aux inhibiteurs de topo-isomérases I - 27/03/15
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Résumé |
La topo-isomérase I (Topo1) nucléaire assure la relaxation de l’ADN et permet le bon déroulement de la transcription et de la réplication ainsi que leur coordination. Elle joue également un rôle dans la recombinaison et la détection des dommages de l’ADN. Ces différentes propriétés en ont fait une cible privilégiée pour le développement d’anticancéreux. Ces molécules piègent l’enzyme sur l’ADN et génèrent des lésions responsables de leurs effets cytotoxiques. Ils dérivent pour la plupart de la camptothécine dont deux dérivés sont utilisés en clinique, le topotécan et l’irinotécan, mais d’autres dérivés, appartenant aux familles des indolocarbazoles ou des indéno-isoquinolines, sont en cours de développement. L’efficacité des inhibiteurs de topo1 reste limitée par la mise en place de mécanismes de résistance qui se situent à tous les niveaux d’action de l’inhibiteur, des étapes de transport et/ou de métabolisme jusqu’aux systèmes de signalisation et/ou de réparation des lésions de l’ADN qui sont générées. La compréhension de ces mécanismes représente un enjeu majeur (1) pour le développement de nouveaux inhibiteurs plus ciblés et moins toxiques, (2) pour le développement de stratégies d’association permettant de potentialiser l’action des inhibiteurs de topo1, et (3) pour l’identification de nouveaux biomarqueurs permettant d’adapter et de suivre le traitement de manière plus personnalisée.
Le texte complet de cet article est disponible en PDF.Abstract |
Nuclear topoisomerase I (Top1) is involved in the relaxation of DNA supercoiling and plays a pivotal role in the coordination of essential DNA processes such as transcription, replication, DNA recombination and DNA damage signalling. For all these reasons, Top1 has been an attractive target for the development of anticancer drugs, which poison Top1 by trapping the enzyme on its DNA cleavage sites, which results in irreversible DNA lesions that are responsible for their cytotoxicity. They derive from the natural compound camptothecin and two derivatives are approved in the clinic, topotecan and irinotecan; other compounds such as indolocarbazoles and indenoisoquinolines are in development. However, the efficacy of these drugs is often limited by the problem of resistance, which involves various mechanisms at different steps of drug action, from drug transport and/or metabolism to the signalling and/or repair of the DNA lesions that are generated. A better understanding of these mechanisms is a major concern for the future development of new Top1 inhibitors and the identification of biomarkers that could be used to predict tumour response to these drugs in the clinic and to adapt the treatment to each patient.
Le texte complet de cet article est disponible en PDF.Mots clés : ADN topo-isomérase I, inhibiteurs de topo-isomérases, camptothécines, lésions de l’ADN, apoptose, résistance, pharmacologie, agents anticancéreux
Key words : DNA topoisomerase I, topoisomerase inhibitors, camptothecins, DNA damage, apoptosis, resistance, pharmacology, anticancer drugs
Plan
Vol 98 - N° 11
P. 1287-1298 - novembre 2011 Retour au numéroBienvenue sur EM-consulte, la référence des professionnels de santé.
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