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Syndrome d’Ondine : tentative de traitement sur un modèle murin par le 17-AAG - 04/04/15

Doi : 10.1016/j.rmr.2015.02.084 
J. Pautrat 1, 2, I. Gaigher 1, 3, M. Ringot 1, 3, B. Matrot 1, 3, A. Denjean 1, 2, J. Gallego 1, 3, N. Ramanantsoa 1, 3,
1 Inserm UMR 1141, Hôpital Robert-Debré, Paris, France 
2 Service de Physiologie, Explorations Fonctionnelles, Hôpital Robert-Debré, Paris, France 
3 Université Paris Diderot, faculté de Médecine, Paris, France 

Auteur correspondant.

Résumé

Introduction

Le syndrome d’Ondine est une maladie génétique rare caractérisée par une hypoventilation pendant le sommeil, des apnées et une absence de réponse ventilatoire au CO2. La plupart des patients ont une mutation hétérozygote du gène PHOX2B qui régit le développement du système nerveux autonome. La mutation majoritaire est un ajout de 7 alanines dans un lot de 20 alanines. Des études in vitro sur des cellules humaines transfectées ont montré que la mutation +7Ala provoque la formation d’agrégats protéiques et perturbe l’activité transcriptionnelle de PHOX2B sur ses gènes cibles. L’antibiotique 17-AAG limite les effets de l’agrégat et augmente l’activité transcriptionnelle de PHOX2B, ainsi constitue un candidat pour une tentative de traitement.

Deux modèles murins sont obtenus par insertion de 7 alanines supplémentaires selon l’approche knock-in (KI). Les souriceaux ayant la mutation constitutive Phox2b27Alaki/+ naissent sans réponse ventilatoire au CO2 et sans le noyau rétrotrapézoïde (RTN), une structure importante dans la sensibilité au CO2. Ils meurent dans l’heure qui suit la naissance. Le même phénotype respiratoire a été retrouvé chez les souriceaux Phox2b27Alacki/+ ; Krox20Cre/+ dont la mutation est restreinte dans le RTN (KI conditionnel, souris cKI). Ils survivent sans réponse au CO2 au moins jusqu’à neuf jour de vie (P9) puis récupèrent à l’âge adulte une réponse égale à 40 % de celle des congénères sauvages.

Nous testons sur les souris cKI le 17-AAG qui pourrait limiter l’atteinte respiratoire en avançant et/ou en stimulant la récupération de la réponse au CO2.

Matériel et méthodes

Nous avons administré en intrapéritonéal 5mg/kg/j de 17-AAG dissout dans du DMSO de P3 à P19 sur 15 souriceaux issus de croisements entre mâles Krox20Cre/+ et femelles Phox2b27Alacki/27Alacki. Avec la technique de pléthysmographie barométrique corps-entier, nous mesurons une fois par jour de manière non invasive la réponse ventilatoire au CO2 et à l’hypoxie de P10 à P15 puis à P20.

Résultats

La réponse ventilatoire au CO2 des souris cKI apparaît entre P14–P15. Cependant, nous n’avons pas montré une récupération plus rapide et/ou plus forte avec le traitement au 17-AAG. Le 17-AAG ne modifie pas la réponse ventilatoire au CO2 des souris sauvages. Le 17-AAG ne modifie pas la réponse à l’hypoxie.

Conclusion

L’administration in vivo du 17-AAG à 5mg/kg/j n’a pas montré une efficacité sur le plan respiratoire.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Physiologie, Contrôle ventilatoire


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Vol 32 - N° 3

P. 339 - mars 2015 Retour au numéro
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