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Mutations paternelles de GNAS : quels phénotypes ? Quel conseil génétique ? - 19/05/15

Doi : 10.1016/j.ando.2015.03.010 
Marie-Laure Kottler
 Department of Genetics, Reference centre for rare disease of calcium and phosphorus metabolism, Caen University Hospital, 14033 Caen, France 

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Résumé

Les mécanismes d’empreinte parentale et la nature de l’altération génétique jouent un rôle déterminant dans l’expression phénotypique des lésions du locus GNAS associées à l’ostéodystrophie héréditaire d’Albright (OHA). L’OHA est un syndrome associant petite taille, facies lunaire, obésité, ossifications sous-cutanées et brachymétacarpie (essentiellement 4e et 5e rayon). Une mutation perte de fonction de GNAS située sur l’allèle d’origine maternelle entraîne une résistance hormonale à la PTH au niveau du rein et à la TSH au niveau de la thyroïde, tableau décrit sous le nom de pseudohypoparathyroïdie 1a (PHP1a). Si la mutation est située sur l’allèle paternel, il n’y a pas de résistance hormonale et le diagnostic de pseudopseudo hypoparathyroidie (pseudo-PHP) est rarement fait devant le syndrome dysmorphique. Néanmoins, le phénotype des mutations situées sur l’allèle paternel s’avère plus complexe. L’obésité est rarement présente et les patients ont le plus souvent présenté un retard de croissance intra-utérin sévère voire une prématurité. Plus récemment, les mutations de GNAS localisées sur l’allèle paternel ont été associées à une maladie rare l’hétéroplasie progressive osseuse (POH). De plus, les poids de naissance étaient plus bas chez les patients porteurs d’une mutation GNAS sur l’allèle paternel touchant les exons 2–13 que les mutations touchant l’exon 1/intron 1 suggérant un rôle de perte de fonction de XLs. La POH est caractérisée par une ossification à l’intérieur du derme, apparaissant dans l’enfance, qui suit un développement extensif et progressif vers les tissus profonds pour former de l’os hétérotopique. La transmission est autosomique dominante Il n’y a pas de relation génotype/phénotype le processus d’ossification reste très variable. Cette variabilité rend le conseil génétique difficile en particulier lorsque la mutation est héritée du père.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Abstract

Parental imprinting and the type of the genetic alteration play a determinant role in the phenotype expression of GNAS locus associated to pseudohypoparathyroidism (PHP). GNAS locus gives rise to several different messenger RNA transcripts that are derived from the paternal allele, the maternal allele, or both and can be either coding or non-coding. As a consequence, GNAS mutations lead to a wide spectrum of phenotypes. An alteration in the coding sequence of the gene leads to a haplo-insufficiency and a dysmorphic phenotype (Albright's syndrome or AHO). AHO is a clinical syndrome defined by specific physical features including short stature, obesity, round-shaped face, subcutaneous ossifications, brachymetarcapy (mainly of the 4th and 5th ray). If the alteration is on the maternal allele, there is a hormonal resistance to the PTH at the kidney level and to the TSH at the thyroid level. The phenotype is known as pseudohypoparathyroidism type 1a (PHP1a). If the alteration is on the paternal allele, there are few clinical signs with no hormonal resistance and the phenotype is known as pseudopseudo hypoparathyroidism (pseudo-PPHP). Heterozygous GNAS mutations on the paternal GNAS allele were associated with intra uterin growth retardation (IUGR). Moreover, birth weights were lower with paternal GNAS mutations affecting exon 2-13 than with exon 1/intron 1 mutations suggesting a role for loss of function XLαs. Progressive osseous heteroplasia (POH) is a rare disease of ectopic bone formation, characterized by cutaneous and subcutaneous ossifications progressing towards deep connective and muscular tissues. POH is caused by a heterozygous GNAS inactivating mutation and has been associated with paternal inheritance. However, genotype/phenotype correlations suggest that there is no direct correlation between the ossifying process and parental origin, as there is high variability in heterotopic ossification. Clinical heterogeneity makes genetic counseling a very delicate matter, specifically where paternal inheritance is concerned as it can lead either to a mild expression of pseudo-PHP or to a severe one of POH.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Pseudohypoparathyroïdie 1a, Pseudo-pseudohypoparathyroïdie, Empreinte parentale, Hétéroplasie progressive osseuse, Ostéodystrophie héréditaire d’Albright, Retard de croissance intra-utérin

Keywords : Pseudohypoparathyroidism 1a, Albright hereditary osteodystrophy, Imprinting, Pseudo-pseudohypoparathyroidism, Progressive osseous heteroplasia, Intra uterin growth retardation


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Vol 76 - N° 2

P. 105-109 - mai 2015 Retour au numéro
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  • Pseudohypoparathyroidism type Ib in 2015
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