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Induction of cytosine arabinoside-resistant human myeloid leukemia cell death through autophagy regulation by hydroxychloroquine - 24/07/15

Doi : 10.1016/j.biopha.2015.05.012 
Yundeok Kim a, Ju-In Eom b, Hoi-Kyung Jeung b, Ji Eun Jang a, Jin Seok Kim a, June-Won Cheong a, Young Sam Kim c, Yoo Hong Min a, b,
a Division of Hematology, Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Republic of Korea 
b Medical Research Center, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Republic of Korea 
c Division of Pulmonology, Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Republic of Korea 

Corresponding author at: Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, 50 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul 120-752, Republic of Korea. Tel.: +82 2 2228 1956; fax: +82 2 393 6884.

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Abstract

We investigated the effects of the autophagy inhibitor hydroxychloroquine (HCQ) on cell death of cytosine arabinoside (Ara-C)-resistant human acute myeloid leukemia (AML) cells. Ara-C-sensitive (U937, AML-2) and Ara-C-resistant (U937/AR, AML-2/AR) human AML cell lines were used to evaluate HCQ-regulated cytotoxicity, autophagy, and apoptosis as well as effects on cell death-related signaling pathways. We found that HCQ-induced dose- and time-dependent cell death in Ara-C-resistant cells compared to Ara-C-sensitive cell lines. The extent of cell death and features of HCQ-induced autophagic markers including increase in microtubule-associated protein light chain 3 (LC3) I conversion to LC3-II, beclin-1, ATG5, as well as green fluorescent protein-LC3 positive puncta and autophagosome were remarkably greater in U937/AR cells. Also, p62/SQSTM1 was increased in response to HCQ. p62/SQSTM1 protein interacts with both LC3-II and ubiquitin protein and is degraded in autophagosomes. Therefore, a reduction of p62/SQSTM1 indicates increased autophagic degradation, whereas an increase of p62/SQSTM1 by HCQ indicates inhibited autophagic degradation. Knock down of p62/SQSTM1 using siRNA were prevented the HCQ-induced LC3-II protein level as well as significantly reduced the HCQ-induced cell death in U937/AR cells. Also, apoptotic cell death and caspase activation in U937/AR cells were increased by HCQ, provided evidence that HCQ-induced autophagy blockade. Taken together, our data show that HCQ-induced apoptotic cell death in Ara-C-resistant AML cells through autophagy regulation.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Keywords : Chemoresistance, Acute myeloid leukemia, Autophagy, Hydroxychloroquine, Apoptosis

Abbreviations : AML, HCQ, Ara-C, LC3, PARP, FADD, CI, FBS, DMSO, 3-MA, PI, TEM, PBS, HRP, DPBS, siRNA, SD


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Vol 73

P. 87-96 - juillet 2015 Retour au numéro
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