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Pancreatic changes in TNBS-induced colitis in mice - 29/02/08

Doi : GCB-10-2003-27-10-0399-8320-101019-ART6 

Marc Barthet [1],

Laurent Dubucquoy [4],

Stéphane Garcia [2],

Mohamed Gasmi [1],

Pierre Desreumaux [4],

Jean-Frédéric Colombel [4],

Jean-Charles Grimaud [3],

Juan Iovanna [1],

Jean-Charles Dagorn [1]

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Background and aim

Recent clinical data suggest that pancreatitis could be an extraintestinal manifestation of inflammatory bowel disease. However, no experimental data support such a clinical relationship. The aim of this study was to investigate the presence of pancreatic damages in mice with TNBS-induced colitis.

Methods

Colitis was induced in Balb/C mice by intrarectal instillation of TNBS. Control mice received either intrarectal instillation of NaCl saline solution or 50% ethanol. Presence of colitis was assessed by macroscopic and microscopic examination, extent of mucosal damage being evaluated by the scoring systems of Wallace and Ameho in 8 mice with TNBS-induced colitis and in 4 controls. Pancreatic samples from the same mice underwent morphological examination after standard coloration. Intrapancreatic expression of the pancreatitis-associated protein (PAP), a marker of pancreatic inflammation, was monitored by automated immunohistochemistry using specific antibodies. In addition, quantification of TNFα mRNA by competitive PCR and semi-quantification of PAP, IL-10 and IL-1ß mRNAs were performed on pancreas in 10 mice with TNBS-induced colitis and in 10 control mice.

Results

All mice treated with TNBS and none of the controls had colitis. Macroscopic and microscopic examination of the pancreas of the 4 control mice was normal, whereas in 5 out of the 8 TNBS-treated mice histological changes were observed, with inflammatory infiltrate and fibrin aggregates at the periphery of the gland. PAP immunohistochemistry was negative in all control mice and positive in all mice with TNBS-induced colitis, with a patchy distribution of staining. PAP immunolocalized to the cytoplasm of acinar cells, duct cells and islets of Langherans being negative. PAP and IL-1ß mRNA levels in the pancreas were significantly increased but the increase in TNFα mRNA level did not reach statistical significance (P = 0.06). IL-10 mRNA levels did not show any significant modification.

Conclusion

PAP overexpression in pancreas demonstrates that inflammatory stress early occurs in the mouse pancreas during the course of TNBS-induced colitis. The concomitant pancreatic overexpression of IL-1ß and, to a lesser extent, of TNFα, two proinflammatory cytokines also associated with the intestinal lesions of colitis, supported a pancreatic inflammatory mechanism mediated by cytokines.

Bases expérimentales de la pancréatite au cours des colites chimio-induites par le TNBS chez la souris

Objectif

Des données cliniques récentes suggèrent qu'au cours d'une maladie inflammatoire intestinale, la survenue d'une atteinte pancréatique pourrait être une véritable manifestation extra-intestinale de la maladie. Aucune donnée expérimentale n'est disponible pour confirmer cette hypothèse. Le but de ce travail était d'évaluer les signes de souffrance pancréatique chez la souris atteinte d'une colite chimio-induite, et de mesurer la modification de la synthèse de cytokines pro-inflammatoires.

Méthodes

Une colite était induite chez des souris Balb/C par instillation intrarectale de TNBS, les souris témoins recevant du sérum salé isotonique ou de l'alcool à 50 %. L'atteinte colique était évaluée macroscopiquement et microscopiquement par les scores de Wallace et d'Ameho. Le pancréas des souris faisait l'objet d'un examen anatomopathologique et d'un immunomarquage pour la PAP sans connaissance du diagnostic intestinal. Un dosage des mRNA de TNFα, PAP, IL-10 and IL-1ß par PCR sur le pancréas des souris était effectué. Les résultats ont été évalués par test de Kruskal-Wallis sur 3 groupes: témoin “sérum salé isotonique”, témoin “alcool 50°”, souris traitées par TNBS.

Résultats

Toutes les souris traitées par TNBS ont développé une colite chimio-induite mais aucune parmi les souris “témoins”. Le pancréas des souris témoins était normal dans tous les cas mais présentait des modifications histologiques chez 5 des 8 souris TNBS+. L'immunomarquage pancréatique pour la PAP était négatif chez toutes les souris témoins et positifs chez toutes les souris TNBS+ avec une distribution lobulaire. La PAP était exprimée au niveau acinaire mais était négative au niveau des cellules canalaires et des ilots de Langherans. Comparés aux taux observés chez les souris témoins, les taux de mRNA de la PAP, de l'IL-1ß étaient significativement augmentés chez les souris TNBS+, le taux du mRNA du TNFα n'atteignant pas le seuil statistique (P = 0,06). Le taux de mRNA de l'IL-10 n'était pas modifié.

Conclusion

La surexpression de la PAP montre l'existence d'un stress inflammatoire pancréatique précoce au cours des colites chimio-induites. L'expression concommitante au niveau pancréatique d'IL-1ß et dans une moindre mesure du TNFα est en faveur d'un mécanisme inflammatoire médié par le pancréas à distance de la colite chimio-induite.


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Vol 27 - N° 10

P. 895-900 - octobre 2003 Retour au numéro
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