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L’inhibition de RAGE est associée à une amélioration de l’oxygénation, de l’œdème et de l’inflammation alvéolaires dans un modèle murin de SDRA par instillation d’acide chlorhydrique - 07/09/15

Doi : 10.1016/j.anrea.2015.07.109 
Jules Audard 1, 2, , Matthieu Jabaudon 1, 2, Raiko Blondonnet 1, 2, Gael Clairefond 2, Corinne Belville 2, Damien Bouvier 2, 3, Vincent Sapin 2, 3, Jean-Michel Constantin 1, 2
1 Réanimation adultes, unité de soins continus, CHU Estaing, pôle de médecine périopératoire, CHU Clermont-Ferrand, Clermont-Ferrand, France 
2 Clermont université, université d’Auvergne, EA 7281, R2D2, Clermont-Ferrand, France 
3 Laboratoire de biochimie médicale et de biologie moléculaire, CHU, Clermont-Ferrand, France 

Auteur correspondant.

Résumé

Introduction

Le récepteur des produits de glycation avancée (RAGE) exprimé à la surface des pneumocytes de type 1 joue un rôle dans la pathogénie du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). sRAGE est sa forme soluble et est un marqueur de la sévérité de l’atteinte pulmonaire. L’administration intrapéritonéale d’une forme recombinante de sRAGE améliore les lésions alvéolaires dans un modèle murin de SDRA. L’administration d’anticorps anti-RAGE améliore la survie dans un modèle murin de sepsis. Toutefois, la multiplicité des modèles expérimentaux n’a permis à ce jour d’évaluer ni les effets biologiques ni l’efficacité de la modulation de RAGE au cours d’une agression alvéolaire directe.

Matériel et méthodes

La lésion alvéolaire est évaluée chez des souris anesthésiées ayant subi une instillation d’acide chlorhydrique (HCl) ou non (SHAM) (n=6–8 par groupe et par temps). L’atteinte pulmonaire est évaluée le jour de l’instillation (j0) puis à j1, j2 et j4, après une période de ventilation mécanique standardisée, sur des caractéristiques majeures du SDRA : l’hypoxémie, la réponse inflammatoire alvéolaire et l’altération de la perméabilité alvéolocapillaire. Les effets d’une inhibition de l’activation de RAGE sont évalués sur ces critères après administration d’une forme recombinante de sRAGE ou d’un anticorps monoclonal anti-RAGE.

Résultats

L’instillation d’HCl s’accompagne d’un index de perméabilité alvéolaire significativement plus élevé à j1 (20,2 [4,8–32,8] %) et j2 (10,4 [5,4–14,1] %) que dans le groupe SHAM (1,3 [0,4–1,9] %) (p<0,01), d’un rapport PaO2/FiO2 plus bas à j1 (181 [176–198]) et j2 (186 [174–205]) que dans le groupe SHAM (281 [262–319]) (p<0,0001), ainsi que d’une concentration alvéolaire d’interleukine 6 (IL-6) plus élevée à j1 (6005 [928–16 558] pg.ml−1) et j2 (5230 [1130–9980] pg.ml−1) que dans le groupe SHAM (320 [80–840] pg.ml−1) (p=0,04). Il n’y a aucune différence pour ces critères entre les groupes à j0. Le rapport PaO2/FiO2 est plus élevé à j1 et à j2 chez les souris ayant reçu un traitement par sRAGE recombinant (276 [257–319] et 300 [287–324], respectivement) ou anticorps monoclonal anti-RAGE (281 [249–319] et 276 [243–338], respectivement), par rapport aux animaux agressés n’en ayant pas reçu. L’index de perméabilité alvéolaire est meilleur à j1 et j2 chez les animaux ayant reçu un traitement inhibiteur de RAGE, et leurs concentrations alvéolaires d’IL-6 sont significativement plus basses (Fig. 1).

Discussion

Une stratégie d’inhibition de RAGE, par anticorps monoclonal anti-RAGE ou sRAGE recombinant, s’accompagne dans notre modèle murin translationnel de lésion épithéliale directe d’une amélioration de l’oxygénation artérielle associée à une diminution de l’inflammation et de la perméabilité alvéolaires. Les modalités thérapeutiques d’une inhibition de RAGE, ainsi que la capacité de translation clinique de ces résultats préliminaires, restent toutefois à préciser.

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Vol 1 - N° S1

P. A71 - septembre 2015 Retour au numéro
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