Dix ans après l’introduction du bévacizumab pour la prise en charge des cancers colorectaux, les résultats de l’étude ML18147 et de l’étude CORRECT ont récemment établi qu’il était possible de cibler l’angiogenèse chez des patients ayant été exposés au préalable à un traitement anti-VEGF. L’absence de biomarqueurs validés ne permet pas à ce jour de hiérarchiser les différentes options thérapeutiques. Il semble important de comprendre comment les constats établis à partir des études précliniques et cliniques génèrent des enseignements utiles pour l’optimisation des traitements anti-angiogéniques dans cette indication. Les premières études cliniques ont montré que l’association d’anticorps monoclonaux neutralisant le VEGFA avec la chimiothérapie permettait l’amélioration de la survie des patients porteurs de métastases de cancers colorectaux (AVF2107 et ECOG 3200). Le bénéfice des anti-VEGFA (bévacizumab) dans de telles associations est démontré actuellement avec l’irinotécan, l’oxaliplatine, ou avec le 5-fluorouracile en monothérapie. À ce jour, de tels résultats n’ont pas pu être reproduits avec des inhibiteurs de tyrosine kinase anti-angiogéniques, ces derniers semblant augmenter les effets secondaires liés à la chimiothérapie. Deux études randomisées (AVANT, NSABPC08) semblent démontrer l’absence d’efficacité du bévacizumab sur la maladie micro-métastatique, incitant à prescrire les anti-angiogéniques pour des maladies non résécables. Pour ces patients, le maintien du blocage du VEGFA en deuxième ligne au-delà de la progression de la maladie permet un gain de survie globale. Enfin, le ciblage du VEGFR2 ou de Tie2 permet également d’envisager la prescription d’anti-angiogéniques au-delà de la première ligne métastatique. En effet, les résultats obtenus par les études CORRECT et CONCUR ont démontré un bénéfice du régorafénib dans un contexte de maladies préalablement exposées à l’ensemble des chimiothérapies conventionnelles et au bévacizumab, suggérant l’absence de résistance croisée des anti-angiogéniques avec la chimiothérapie. Cette synthèse expose l’état des lieux des connaissances acquises sur la place des anti-angiogéniques dans la stratégie de traitement des cancers colorectaux, et discute de l’intérêt de leur entretien après chimiothérapie, ainsi que des interrogations soulevées par ces nouvelles stratégies. Les programmes de recherche en cours devront promouvoir le développement de biomarqueurs, afin de permettre la stratification des différentes stratégies thérapeutiques.

Ten years after the approval of bevacizumab in colorectal cancer patients, results from ML18147 and CORRECT studies have recently demonstrated the possibility to target angiogenesis in patients previously exposed to anti-VEGF. An increasing number of anti-angiogenic treatments are now available, however, no biomarker has yet succeeded in rationalizing our therapeutic strategies. Nevertheless, several lessons have been learned from preclinical and pivotal clinical studies. The first clinical trials demonstrated a survival benefit, adding VEGFA targeting monoclonal antibodies to chemotherapy in metastatic colorectal cancer patients (AVF2107, ECOG 3200). Many phase III clinical trials confirmed the interest of this strategy, in combination with chemotherapies containing irinotecan, oxaliplatin, or with 5-fluorouracil in monotherapy. To date, such results have not been reproduced with tyrosine kinase inhibitors targeting the angiogenesis pathways, with an increasing rate of chemotherapy related toxicities. Clinical trials performed in the adjuvant setting (AVANT, NSABPC08) failed to demonstrate any efficacy of the anti-VEGFA treatments on the micrometastatic disease, encouraging its prescription in the unresectable cases. On the other hand, a continuous inhibition of angiogenesis during the course of the metastatic disease was shown to be feasible and to extend colon cancer patient's survival in two recent randomized trials. For these patients, the continuation of bevacizumab beyond progression in first line improves overall survival. Lastly, results achieved by the CORRECT and CONCUR studies demonstrated that anti-angiogenics might be effective in colorectal cancers resistant to chemotherapy. This review presents the main results of preclinical and clinical studies sustaining the prescription of anti-angiogenics in metastatic colorectal cancers. The future challenge is to promote the development of biomarkers to enable the stratification of the different therapeutic strategies.