L’imiquimod (IMQ), ligand synthétique des récepteurs Toll-like (TLR)-7/8, possède de puissants effets anti-viraux et anti-tumoraux de par ses propriétés immunomodulatrices et pro-apoptotiques. L’Aldara^*, une formulation contenant 5 % d’imiquimod, est approuvée pour le traitement topique des carcinomes basocellulaires, kératoses actiniques et néoplasmes viro-induits. Malgré ses effets thérapeutiques prometteurs, l’utilisation clinique de l’IMQ en contexte de mélanome est freinée par la compréhension incomplète de son mécanisme d’action. Les études chez l’homme sont limitées, et les analyses chez la souris ne sont pas forcément extrapolables en clinique humaine du fait de différences majeures dans différents aspects de l’immunité, notamment dans le pattern d’expression des TLR. L’objectif de notre étude est d’élucider les effets de l’IMQ in vivo dans le contexte d’un système immunitaire et de tumeurs humaines.

L’Aldara^* a été utilisé pour traiter une patiente présentant de nombreux nodules cutanés inopérables. Nous avons ensuite établi un modèle innovant de souris humanisées transplantées avec des cellules souches hématopoïétiques humaines CD34+ et greffées avec un mélanome, qui a été traité de façon topique avec l’Aldara^*. La modulation de l’immunité, en particulier des cellules dendritiques plasmocytoïdes (pDCs), principales cellules capables de répondre à une stimulation par TLR7-L, et de la vascularisation tumorale ont été analysées.

L’application chez une patiente présentant 41 nodules cutanés inopérables a révélé un effet spectaculaire sur la régression des nodules cutanés de mélanome. Chez les souris humanisées, l’Aldara^* inhibe efficacement le développement de mélanomes implantés par rapport à une crème contrôle. Le traitement provoque une mobilisation très rapide des pDCs associée à une augmentation de leur activité cytotoxique (TRAIL, grB), ainsi que l’induction de l’expression des gènes de réponse à l’IFN de type I (ISG15, G1P3, MX1, CXCL10). De façon inattendue, l’IMQ inhibe aussi fortement la vascularisation tumorale en modulant la production de facteurs angiogéniques (VEGF, angiogénine, IL-8, FGF) au sein du micro-environnement tumoral.

Nos résultats démontrent que l’IMQ est capable d’inhiber le développement tumoral par des effets multifactoriels à court et long terme.

En apportant une meilleure compréhension des mécanismes d’action de l’IMQ, notre étude ouvre des perspectives d’utilisation clinique de l’IMQ en contexte de mélanome métastatique.