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Journal Français d'Ophtalmologie
Volume 38, n° 10
pages 924-933 (décembre 2015)
Doi : 10.1016/j.jfo.2015.06.006
Received : 19 February 2015 ;  accepted : 25 June 2015
Traitements comparés de la néovascularisation cornéenne : injections sous-conjonctivales de bévacizumab et/ou photothérapie dynamique
Corneal neovascularisation treatments compared: Subconjunctival bevacizumab injections and/or photodynamic therapy
 

J. Hamdan a, , M. Boulze a, A. Aziz b, G. Alessi c, L. Hoffart a
a Service d’ophtalmologie, hôpital de la Timone, AP–HM, 264, rue Saint-Pierre, 13385 Marseille cedex 5, France 
b Service d’ophtalmologie, hôpital Nord, AP–HM, chemin des Bourrely, 13915 Marseille cedex 20, France 
c Service d’ophtalmologie, centre hospitalier du Pays d’Aix, avenue des Tamaris, 13616 Aix-en-Provence, France 

Auteur correspondant.
Résumé
Objectif

Évaluer et comparer l’efficacité d’une injection sous-conjonctivale de bévacizumab et de la photothérapie dynamique (PDT) ou de leur association sur la réduction de la néovascularisation cornéenne.

Méthode

Séries de cas comparant sept yeux de 7 patients présentant une néovascularisation cornéenne secondaire. Les patients étaient randomisés en trois groupes : le groupe A recevait une seule injection sous-conjonctivale de bévacizumab de 10mg (0,4mL), le groupe B une séance de PDT avec vertéporfine (6mg/m2) sur la zone néovascularisée et le groupe C un traitement combiné associant une injection sous-conjonctivale de bévacizumab à une séance de PDT réalisées à 7jours d’intervalle. Les modifications morphologiques de la néovascularisation cornéenne ont été évaluées par analyse semi-automatique de photographies biomicroscopiques numériques avant traitement, puis à 1 mois et 6 mois après le début du traitement.

Résultats

Il a été observé chez l’ensemble des patients une régression de la surface cornéenne néovascularisée à 1 mois. La surface néovascularisée, tous les groupes confondus, a montré une diminution au premier mois après traitement et cette évolution s’est poursuivie jusqu’au 6emois. On note une réduction de la surface cornéenne néovascularisée de 34,05±8,28 % dans le groupe traité par injections sous-conjonctivales de bévacizumab (groupe A), de 42,06±28,36 % dans le groupe traité par PDT seule (groupe B) et de 51,67±18,93 % dans le groupe traité par thérapie combinée (groupe C) à 6 mois. Une procédure combinée associant une injection sous-conjonctivale suivie à 7jours d’une séance de PDT montre une tendance à la supériorité de ce traitement combiné dans la régression de la néovascularisation cornéenne. Aucun effet secondaire local ou systémique grave n’a été relevé.

Conclusion

Les résultats à moyen terme montrent que la thérapie combinée par injection sous-conjonctivale de bévacizumab et PDT aurait tendance à être plus efficace sur les néovaisseaux cornéens par rapport aux monothérapies. Elle permettrait d’améliorer le pronostic des kératoplasties transfixiantes. Une étude randomisée, multicentrique, incluant un effectif plus important est nécessaire.

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Summary
Purpose

To evaluate and compare the efficacy of subconjunctival bevacizumab injections alone, photodynamic therapy alone and combined treatments for reduction of corneal neovascularization.

Methods

This study was conducted as a prospective case series. A total of seven eyes of 7 patients with corneal neovascularization caused by ocular surface disorders including fungal infectious keratitis and penetrating keratoplasty were included in the study. Patients were randomized into the three following groups: patients in group A received a single subconjunctival injection of 10mg (0.4mL) of bevacizumab, patients in group B were treated with photodynamic therapy with verteporfin (6mg/m2) to the neovascularized area and those in group C received a subconjunctival injection of bevacizumab and photodynamic therapy 7 days later. Morphological changes in neovascularization were evaluated over 6 months using slit-lamp biomicroscopy and digital corneal photography. A computer-assisted semi-automatic analysis of the area of corneal neovascularization was performed with Image J software.

Results

Recession of corneal vessels was observed in all eyes at 1 month post-treatment. The neovascularized surface area in all groups combined showed a decrease in the first month after treatment and this decrease continued up to the 6th month. The surface area of corneal neovascularization decreased by 34.05±8.28% in group A (subconjunctival injection of bevacizumab), by 42.06±28.36% in group B (photodynamic therapy with verteporfin) and by 51.67±18.93% in group C (combined subconjunctival injection of bevacizumab and photodynamic therapy). A combined treatment consisting of a subconjunctival injection followed by a PDT session 7 days later might be more effective for the treatment of corneal neovascularisation. No serious local or systemic adverse events were observed.

Conclusions

Our medium-term results suggest that combined subconjunctival injection of bevacizumab and photodynamic therapy with verteporfin might be used safely and effectively to reduce corneal neovascularization surface. This combined therapy may show a tendency toward greater efficacy than the individual monotherapies. Controlled prospective randomized multicentric trials with a larger sample size are necessary to assess long-term efficacy and to confirm these results.

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Mots clés : Inhibiteur de l’angiogenèse, Néovascularisation cornéenne, Photothérapie dynamique

Keywords : Angiogenesis inhibitor, Corneal neovascularization, Photodynamic therapy


Introduction

La néovascularisation cornéenne peut être secondaire à une pathologie cornéenne inflammatoire, infectieuse, ischémique, traumatique, ou dégénérative et à une insuffisance en cellules limbiques. La progression de cette complication peut conduire à une opacification cornéenne, l’apparition de dépôts lipidiques, déclencher une réaction de rejet d’allogreffe de cornée et entraîner d’une baisse majeure de l’acuité visuelle [1]. Elle est aussi associée à un pronostic péjoratif en cas de kératoplastie transfixiante [2]. Les thérapeutiques actuelles de la néovascularisation cornéenne telles que les corticoïdes ou la photocoagulation au laser sont limitées dans leur efficacité. En effet, l’utilisation des corticoïdes sur les néovaisseaux cornéens anciens s’avère inefficace. De plus, l’utilisation à long terme des corticoïdes peut être responsable d’effets secondaires graves [3]. De nombreux facteurs inhibant l’angiogenèse comme le TNP-470, le thalidomide, la thrombospondine, la prolactine, le méthotrexate, la pioglitazone, la rapamycine, l’angiostatine, la somatostatine, la vasostatine, tout comme le transfert et la suppression de gènes ont été étudiés sur des modèles animaux [4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16]. Cependant l’efficacité et la tolérance de ces facteurs antiangogéniques n’ont pas été démontrées chez l’humain. La photocoagulation au laser Argon n’a pas été retenue comme un traitement efficace de la néovascularisation cornéenne du fait des effets thermiques collatéraux sur des tissus adjacents qui accroissent la réponse inflammatoire et la néovascularisation [17].

Plus récemment, la photothérapie dynamique (PDT) a été utilisée de manière efficace et sûre dans la néovascularisation cornéenne et dans de nombreuses pathologies choriorétiniennes [18, 19, 20, 21]. La PDT associe l’action d’un laser infrarouge (689,3nm) à une molécule photosensibilisante, la vertéporfine, afin d’entraîner une thrombose élective des néovaisseaux avec peu de conséquences sur les tissus adjacents.

Les facteurs inhibant l’action du vascular endothelial growth factor (VEGF), tels que le bévacizumab, sont à ce jour utilisés dans le cadre du traitement de la néovascularisation choriorétinienne [22]. Le bévacizumab, utilisé en collyre ou en injection sous-conjonctivale, a montré une certaine efficacité sur la réduction des néovaisseaux cornéens [23, 24, 25, 26, 27, 28]. Le bévacizumab a obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans le cancer colorectal métastasé. Il est à ce jour utilisé « hors-AMM », en injection intravitréenne dans le traitement de la rétinopathie diabétique proliférante, la maculopathie diabétique, la dégénérescence maculaire liée à l’âge et le glaucome néovasculaire avec de bons résultats.

Les molécules anti-VEGF réduisent le phénomène d’angiogenèse et la perméabilité vasculaire, ayant pour résultat, la disparition de la néovascularisation cornéenne. Bien qu’inhibant la néovascularisation, elles n’obstruent pas la néovascularisation cornéenne anciennement établie. Utilisées en monothérapie, plusieurs injections sous-conjonctivales d’anti-VEGF sont souvent nécessaires [27, 28]. La PDT permet une thrombose directe des néovaisseaux cornéens et donne de bons résultats à long terme. Cependant, certaines études ont montré que l’utilisation de la PDT dans la néovascularisation choroïdienne pourrait être responsable d’un effet rebond en potentialisant l’expression du VEGF [29]. Ainsi, l’utilisation combinée des anti-VEGF et de la PDT serait-elle synergique. Peu d’études à ce jour ont été réalisées dans le but d’étudier l’effet combiné de la PDT et des anti-VEGF dans la néovascularisation cornéenne.

Nous avons évalué successivement dans la présente étude l’efficacité en monothérapie des injections sous-conjonctivales de bévacizumab ou d’une PDT, puis de l’utilisation combinée de ces traitements sur la régression de la néovascularisation cornéenne.

Matériels et méthode
La sélection des patients

Cette étude prospective, réalisée au centre hospitalier universitaire de Marseille de juin 2013 à juin 2014, rapporte une série de cas. Sept patients (sept yeux) ont été inclus et étaient atteints de néovascularisation cornéenne unilatérale, n’ayant pas régressée sous traitement par corticoïdes topiques (dexaméthasone) à la posologie de quatre gouttes instillées par jour depuis au moins un mois. Les patients étaient randomisés, par informatique, en trois groupes : le groupe A était traité par une injection sous-conjonctivale de bévacizumab, le groupe B par PDT et le groupe C recevait un traitement combiné composé d’une injection sous-conjonctivale de bévacizumab et d’un traitement par PDT sur les néovaisseaux cornéens.

Tous les patients ont maintenu leur traitement par corticoïdes topiques lors des différentes procédures. L’étude a été menée conformément à la déclaration d’Helsinki. Tous les patients ont été informés des modalités et des contraintes de l’étude et ont signé un consentement éclairé.

La procédure chirurgicale

La solution de 25mg/mL de bévacizumab était préparée par la pharmacie hospitalière du centre hospitalier d’Aix-en-Provence, de manière stérile sous hotte à flux laminaire à partir de la préparation pour injection intraveineuse commercialement disponible de bévacizumab (Avastin, Roche, Neuilly-Sur-Seine, France). Le bévacizumab était conditionné, pour le jour de l’intervention, dans une seringue de 1mL. Après leur préparation, les seringues étaient utilisées dans la journée et conservées à 4°C.

L’injection sous-conjonctivale de bévacizumab nécessite une anesthésie topique obtenue par des gouttes de chlorhydrate d’oxybuprocaïne 1,6mg/0,4mL (Laboratoires Théa, Clermont-Ferrand, France). La solution de bévacizumab (Avastin ; Roche, Welwyn Garden, Royaume-Uni) était injectée à la dose de 10mg (0,4mL). Les injections étaient réalisées dans l’espace sous-conjonctival et dans les troncs néovasculaires proches du limbe cornéen, formant ainsi une bulle sous-conjonctivale. Les injections étaient réalisées dans tous les quadrants néovascularisés. Tous les patients inclus dans le groupe A ont bénéficié d’une injection sous-conjonctivale de bévacizumab et ont été contrôlés à j7, M1 et M6.

La procédure par photothérapie dynamique (PDT)

La procédure par PDT nécessite un agent photosensibilisant, la vertéporfine (Visudyne ; laboratoires Novartis Pharma SAS, Suisse) et était réalisée au CHU de Marseille et comprend 2 étapes. La première étape consiste en une perfusion intraveineuse de Visudyne, pendant 10minutes à la dose de 6mg/m2 de surface corporelle. La quantité appropriée de solution de Visudyne à 2,0mg/mL est diluée dans une solution injectable de glucose 5 % pour obtenir un volume final de 30mL. La seconde étape consiste à activer la Visudyne par la lumière, 15minutes après le début de la perfusion au moyen d’une lumière rouge non thermique (longueur d’onde : 689,3nm), délivrée par un laser diode (Opal Photoactivator ; Coherent, Inc, Santa Clara, CA) à l’aide d’une fibre optique, et d’une lampe à fente. L’intensité lumineuse recommandée est de 600mW/cm2 et 83secondes sont nécessaires pour délivrer la dose lumineuse requise de 50joules/cm2. Le spot laser, de taille de 4mm, est directement dirigé, sans lentille, sur les troncs néovasculaires. Quand la surface néovascularisée était supérieure à la taille du spot, plusieurs spots traitant des zones qui se chevauchent étaient réalisés. On conseillait aux patients recevant un traitement par PDT d’éviter une exposition solaire directe et un port de verres solaires était recommandé pour les activités extérieures pour les trois jours suivant la procédure. Les patients du groupe B ont tous été traités par une seule séance de PDT et ont été contrôlés à M1 et M6.

La procédure combinée

Les patients inclus dans le groupe C bénéficiaient d’une procédure combinée, composée d’une injection sous-conjonctivale de bévacizumab, procédure équivalente à celle du groupe A, suivie à 7jours d’une séance de photothérapie dynamique (PDT), procédure identique à celle décrite pour les patients du groupe B. Les patients recevaient les mêmes conseils de protection solaire que les patients du groupe B. Les patients étaient contrôlés à M1 et M6. La surveillance à j7 post-injection sous-conjonctivale de bévacizumab était réalisée le jour de la PDT.

Le suivi des patients

Le suivi des patients a été effectué pendant une période de 6 mois. Les examens cliniques ont été répétés à 1 mois et 6 mois post-traitement. La consultation à 7jours post-injection sous-conjonctivale de bévacizumab avait pour unique objectif de contrôler la tolérance cornéenne de l’injection. À chaque visite, les patients bénéficiaient d’un examen clinique comprenant une mesure de la meilleure acuité visuelle corrigée, une prise de la pression oculaire, un test à la fluorescéine et une mesure de la pachymétrie.

Les effets secondaires locaux et systémiques éventuels étaient relevés (désépithélialisation cornéenne, réaction allergique, élévation de la pression artérielle, thrombose vasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral…). Des photographies à la lampe à fente étaient faites systématiquement à chaque consultation en grossissement×10.

Critères principaux d’évaluation et analyse statistique

Le critère principal de jugement était la réduction de la surface cornéenne néovascularisée avant et après traitement (j0, M1 et M6). Les modifications dans la distribution des néovaisseaux cornéens étaient évaluées par des photographies numérisées et standardisées prises à la lampe à fente. Les photographies étaient analysées à l’aide d’un logiciel dédié à l’analyse scientifique des photographies (ImageJ, 1.6.0_10 (32 bits) Wayne Rasband, Research Services Branch, National Institute of Mental Health, Bethesda, Maryland, États-Unis). Cette analyse semi-quantitative de la surface cornéenne néovascularisée (SCN) était basée sur la méthode précédemment décrite par Bock et al. [30] et Cursiefen et al. [31]. Les images avaient toutes une résolution de 1600×1200 pixels et une conversion en images de gris a été réalisée (Figure 1) [32, 33]. La surface de néovascularisation cornéenne a été mesurée en pixels rapportée à la surface cornéenne entière, également mesurée en pixels, pour obtenir un pourcentage de néovascularisation.



Figure 1


Figure 1. 

Étapes séquentielles de l’analyse semi-automatique de la surface cornéenne néovascularisée.

Zoom

À chaque visite, deux examinateurs ont analysé les photographies cornéennes, en insu, pour limiter le biais d’échantillonnage. La tolérance des traitements a aussi été étudiée en reportant les effets secondaires locaux et généraux. Les effets secondaires locaux ont été recherchés par un test à la fluorescéine et une prise de pression intraoculaire.

Le test non paramétrique de Wilcoxon a été utilisé pour comparer le pourcentage de cornée néovascularisée avant et après le traitement. Une valeur de p inférieure ou égale à 0,05 était considérée comme statistiquement significative.

Résultats

Les principales caractéristiques des patients inclus dans notre étude sont résumées dans le Tableau 1. Parmi les 7 patients suivis, 4 étaient des hommes et 3 des femmes. La moyenne d’âge globale était de 60±17ans (38–80ans). La moyenne d’âge dans le groupe A était de 45±7ans, dans le groupe B de 72±8ans, et dans le groupe C de 61±14ans. Deux patients (2 yeux) ont été randomisés dans le groupe A (injection sous-conjonctivale de bévacizumab), 2 patients (2 yeux) dans le groupe B (traitement par PDT) et 3 patients (3 yeux) dans le groupe C (traitement combiné par injection sous-conjonctivale de bévacizumab et PDT). Les causes de néovascularisation cornéenne sont résumées dans le Tableau 1 : kératoplastie transfixiante (n =4), abcès fungique (n =2), kératite bactérienne sur kératoplastie (n =1).

Les résultats des calculs de la surface cornéenne néovascularisée (SCN) à l’inclusion et durant le suivi sont résumés dans le Tableau 2. Dans le groupe A (Tableau 3), la moyenne de la SCN était de 8,36±4,23 % à l’inclusion, 6,75±4,19 % à M1 et de 5,69±3,48 % à M6. Dans le groupe B (Tableau 4), la moyenne de la SCN était de 8,63±4,01 % à l’inclusion, de 4,61±0,32 % à M1 et de 4,20±0,60 à M6. Dans le groupe C (Tableau 5), la moyenne de la SCN était de 9,91±8,16 % à l’inclusion, de 6,40±5,27 % à M1 et de 5,37±5,32 % à M6. La réduction de cette surface cornéenne néovascularisée comparée à celle à l’inclusion est de 1,61±0,04 % à un mois et de 2,67±0,75 % à 6 mois dans le groupe A, de 4,20±5,22 % à un mois et de 4,44±4,83 % dans le groupe B, 3,52±2,98 % à un mois et de 4,54±1,49 % à 6 mois dans le groupe C. Les groupes n’ont pas pu être comparés entre eux à l’aide d’un test statistique compte tenu de la faiblesse des effectifs.

En comparant les résultats globaux, on retrouve une réduction statistiquement significative entre le pourcentage de néovascularisation préopératoire et à M1 (p =0,022) et à M6 (p =0,024). La méthode quantitative semi-automatique utilisée pour déterminer la surface cornéenne néovascularisée montrait une bonne corrélation intra-observateur (0,935). On n’a noté aucune différence significative inter-observateurs (p =0,298).

Les complications associées aux différents traitements étaient dans le groupe A une douleur lors de l’injection sous-conjonctivale pour un œil et une hémorragie sous-conjonctivale pour un patient. Dans le groupe B, aucune complication n’a été relevée. Dans le groupe C, on notait une douleur lors de l’injection sous-conjonctivale chez 2 patients et une kératite ponctuée superficielle chez un patient. Aucun effet secondaire à type de réaction allergique n’a été relevé. Aucune élévation de la pression intraoculaire ni de complication systémique n’a compliqué les procédures.

Discussion

Les résultats de notre étude semblent mettre en évidence une tendance à la diminution de la surface cornéenne néovascularisée par injections sous-conjonctivales d’anti-VEGF et/ou PTD (Figure 2). Néanmoins, il semble que la modalité thérapeutique la plus efficace soit un traitement combiné comprenant une injection sous-conjonctivale de bévacizumab avec une séance à 7jours de PDT. Du fait de l’effectif limité, nous n’avons pas été en mesure de montrer de différence significative entre les différentes techniques. Une seule injection de bévacizumab a permis de diminuer la surface cornéenne néovascularisée de 21,91 % à 1 mois ; une seule séance de PDT a permis de diminuer la SCN de 33,98 % à 1 mois et le traitement combiné a permis de diminuer la SNC de 36,17 % à 1 mois. À 6 mois la baisse retrouvée était respectivement de 34,05 %, 42,06 % et de 51,67 %. Aucune complication oculaire ou systémique majeure n’a pu être relevée.



Figure 2


Figure 2. 

Répartition et évolution des pourcentages de surface cornéenne néovascularisée en fonction du traitement.

Zoom

La vertéporfine se lie aux lipoprotéines endogènes de faible densité dans le sérum, créant un complexe pouvant se lier aux récepteurs des lipoprotéines de faible densité situés au niveau des cellules vasculaires endothéliales [18]. Après sa liaison cellulaire, l’énergie délivrée par le laser produit des radicaux libres oxygénés cytotoxiques et entraîne une destruction de la cellule endothéliale vasculaire et une thrombose vasculaire. La PDT avec vertéporfine a été utilisée dans le traitement de la néovascularisation cornéenne chez des patients et des modèles animaux [18, 19, 21]. Brooks et al. [19] ont montré une réduction significative de la néovascularisation cornéenne traitée par PDT. Yoon et al. [18] ont suivi des patients pendant 1 an traités par PDT seule et ont retrouvé une baisse de la néovascularisation dans 77,8 % des cas et une occlusion vasculaire totale dans 50 % des cas. Une monothérapie par PDT avec vertéporfine n’a montré qu’un succès limité dans la prise en charge des néovaisseaux choroïdiens et cornéens [18, 19, 20, 34]. De plus, dans le cadre du traitement de la néovascularisation choroïdienne par PDT, une surexpression du VEGF pourrait potentialiser le phénomène d’angiogenèse [29]. Il faudrait donc utiliser un traitement anti-VEGF en complément de la PDT afin d’obtenir de meilleurs résultats cliniques. La chronologie optimale de cette combinaison reste néanmoins à déterminer.

Le VEGF joue un rôle important dans la formation des néovaisseaux et dans l’augmentation de la perméabilité vasculaire qui sont retrouvées dans plusieurs conditions pathologiques. Il a été démontré dans de nombreux travaux que l’inhibition du VEGF a permis de réduire la néovascularisation cornéenne et d’augmenter la survie du greffon cornéen [25, 26]. Kim et al. [35] ont montré que l’utilisation de bévacizumab en topique réduisait non seulement la néovascularisation cornéenne mais conduisait aussi à la perte en cellules épithéliales et à la progression de l’amincissement cornéen. Cependant, les injections sous-conjonctivales de bévacizumab sont bien tolérées, sans effet secondaire cornéen fréquent [26]. Généralement, la diminution de la surface cornéenne néovascularisée obtenue après une injection sous-conjonctivale de bévacizumab est comprise entre 20 et 30 %, avec des extrêmes allant d’une absence d’efficacité à 33 % d’efficacité [28, 36]. Papathanassiou et al. [37] ont montré qu’avec le bévacizumab en injection sous-conjonctivale (3,75mg ou 0,15mL), un meilleur résultat dans la néovascularisation cornéenne chez le rat était obtenu lorsqu’il était administré précocement.

Dans notre étude, les résultats inférieurs d’une seule injection sous-conjonctivale de bévacizumab (groupe A) par rapport aux deux autres groupes peuvent être liés au fait que les patients présentaient une néovascularisation ancienne et faiblement active. La plus grande efficacité du bévacizumab en injection sous-conjonctivale, utilisé précocement dans la réduction néovasculaire, résulterait du taux initialement plus élevé de VEGF et de sa plus grande facilité de pénétration intra-cornéenne [37]. En effet, la phase aiguë de la réponse inflammatoire à l’agression tissulaire est caractérisée par la migration prolongée de cellules inflammatoires (CD4+, macrophages, polynucléaires neutrophiles) dans le stroma cornéen et a pour conséquence un niveau d’expression élevé de VEGF [38]. Le VEGF est largement exprimé lors de la phase aiguë de l’inflammation cornéenne et proportionnellement à la sévérité et à l’activité de la pathologie initiale [38]. Le bévacizumab est beaucoup moins efficace sur les néovaisseaux établis en cas d’administration tardive. La raison pourrait être qu’une fois les néovaisseaux cornéens établis, moins de facteurs pro-angiogéniques sont exprimés. Une étude paramétrique incluant un effectif plus important permettrait de définir la concentration et le temps d’administration du bévacizumab afin d’obtenir une réduction optimale des néovaisseaux cornéens. Dans notre étude, une dose de 0,4mL (10mg) de bévacizumab a été utilisée. Une efficacité liée à la dose-relative des injections sous-conjonctivales de bévacizumab a été décrite dans la littérature sur la régression des néovaisseaux cornéens [39]. Dans la plupart des études, une dose de 2,5mg a été injectée avec des extrêmes allant de 1,25 à 5mg [26]. You et al. [26] ont réalisé une étude sur les effets dose-relative des injections sous-conjonctivales de bévacizumab sur une série de 29 patients atteints de néovascularisation cornéenne et ont montré que l’efficacité du traitement est corrélée à la dose injectée [39]. Nous avons injecté 10mg (0,4mL) de bévacizumab afin de pouvoir injecter tous les néovaisseaux et non pas seulement le tronc principal. Aucune ulcération cornéenne n’a cependant été relevée avec cette dose injectée de bévacizumab.

Les traitements anti-VEGF présentent aussi certaines limites. Tout d’abord, les injections sous-conjonctivales de bévacizumab peuvent ne pas conduire à une occlusion complète des néovaisseaux cornéens et peuvent nécessiter de multiples injections [26]. Deuxièmement, le bévacizumab agirait mieux sur les petits néovaisseaux mineurs plutôt que sur les gros vaisseaux principaux [25]. Enfin, le bévacizumab serait plus efficace sur l’occlusion des néovaisseaux actifs, récents, plutôt que sur les néovaisseaux anciens établis [40].

Une thérapie combinée associant une injection sous-conjonctivale de bévacizumab et une séance à 7jours de PDT, offrirait plusieurs avantages. Dans la littérature, une procédure combinée (injections d’anti-VEGF et PDT) a été décrite comme efficace et sûre dans le traitement de la néovascularisation choroïdienne [34]. L’expression augmentée du VEGF après une procédure par PDT pourrait être freinée par l’injection d’anti-VEGF. La thérapie combinée est efficace sur tous les types de néovaisseaux quelles que soient leur taille et leur ancienneté. Cette procédure pourrait réduire la récidive de la néovascularisation cornéenne et diminuer le nombre de séance de traitement. Dans une étude menée par You et al. [41], une procédure combinée a permis une occlusion complète de la néovascularisation cornéenne dans 66,7 % des cas à un mois et dans 91,7 % à un an. Dans notre étude, nous avons retrouvé à un mois, une baisse de 36,17 % et de 51,67 % à 6 mois de la surface cornéenne néovascularisée.

Cette technique combinée montre une tendance à une régression plus importante bien que non significative par rapport à une monothérapie par injection sous-conjonctivale de bévacizumab ou PDT. On peut noter la nette réduction de la SCN lors du premier mois post-traitement (Figure 3) ; la réduction est plus importante entre M1 et M6 lors d’une thérapie combinée comparée à celle obtenue après PDT seule, ce qui pourrait être expliqué par l’effet potentialisant des anti-VEGF sur une PDT. La procédure combinée pourrait offrir l’avantage de diminuer le nombre d’injections sous-conjonctivales de bévacizumab ; ces dernières n’étant pas toujours bien tolérées par les patients.



Figure 3


Figure 3. 

Évolution de la surface cornéenne néovascularisée en fonction du traitement administré.

Zoom

Notre étude comporte plusieurs limites ; tout d’abord le nombre limité de patients inclus qui n’a pas permis de comparer statistiquement les différents traitements entre eux. Par ailleurs, la plupart des patients inclus étaient atteints de néovascularisation cornéenne secondaire à une kératoplastie transfixiante (5 patients) et ancienne. Aucun patient atteint de kératite herpétique n’a été inclus (une des causes les plus fréquentes et le plus souvent étudiée dans la littérature). De plus, une corticothérapie topique a dû être maintenue chez l’ensemble des patients et nous n’avons donc pu étudier l’effet isolé des différentes thérapies antiangiogéniques.

Conclusion

La procédure combinée consistant en une injection sous-conjonctivale de bévacizumab suivie à 7jours d’une procédure de photothérapie dynamique aurait une tendance à une efficacité supérieure sur la régression des néovaisseaux cornéens (Figure 4). Il s’agit d’un résultat préliminaire et la comparabilité avec randomisation multicentrique, avec un effectif plus important se poursuit. Une cohorte de patients plus importante permettrait de confirmer une éventuelle supériorité.



Figure 4


Figure 4. 

Efficacité du traitement combiné par injection sous-conjonctivale de bévacizumab et PDT à 6 mois sur la régression des néovaisseaux cornéens dans le cadre d’une kératoplastie transfixiante. a : préopératoire ; b : à un mois ; c : à six mois.

Zoom

Déclaration de liens d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Références

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