Article

PDF
Access to the PDF text
Service d'aide à la décision clinique
Advertising


Free Article !

Journal Français d'Ophtalmologie
Volume 38, n° 10
pages 996-1008 (décembre 2015)
Doi : 10.1016/j.jfo.2015.09.006
Received : 12 April 2015 ;  accepted : 17 September 2015
Traitements actuels de la néovascularisation cornéenne
Current treatments for corneal neovascularization
 

Y. Benayoun a, , b , F. Petellat a, b, O. Leclerc c, L. Dost c, B. Dallaudière d, C. Reddy e, P.-Y. Robert c, J.-L. Salomon a, b
a Clinique ophtalmologique François-Chénieux, 18, rue du Général-Catroux, 87039 Limoges cedex, France 
b Institut de recherche et d’innovation en sciences de la vision (IRIS-Vision), 18, rue du Général-Catroux, 87039 Limoges cedex, France 
c Service d’ophtalmologie, hôpital Dupuytren, CHU de Limoges, 87042 Limoges cedex, France 
d Service de radiologie, hôpital Pellegrin, CHU de Bordeaux, 33000 Bordeaux, France 
e Baylor Scott & White Memorial Hospital, Texas A&M University, Texas, États-Unis 

Auteur correspondant.
Résumé

L’apparition de vaisseaux sanguins au sein du stroma cornéen normalement avasculaire définit la néovascularisation cornéenne. Si ses aspects physiopathologiques et cliniques sont connus de longue date, ses modalités thérapeutiques ont longtemps souffert du manque de traitements efficaces et restent encore aujourd’hui controversées. Nous présentons dans cette revue de la littérature les différentes options thérapeutiques à la lumière des récentes études chez l’homme et l’animal. La première partie détaille les traitements pharmacologiques en précisant plus particulièrement l’action des molécules anti-angiogéniques. Le bévacizumab utilisé par voie topique ou par injections sous-conjonctivales a ainsi fait la preuve de son efficacité sur la réduction de la néovascularisation cornéenne. Son faible coût et sa sécurité d’emploi en font actuellement la molécule anti-angiogénique de choix. Néanmoins, le développement récent de thérapeutiques anti-angiogéniques ciblant les voies intracellulaires de l’angiogenèse (SiRNA, oligonucléotides anti-sens) constitue une alternative prometteuse. Les traitements par laser (photocoagulation directe ou dynamique) et l’électrocoagulation à l’aiguille fine des néovaisseaux trouvent leurs places dans le traitement des formes stabilisées d’angiogenèse cornéenne seuls ou en association avec les traitements anti-angiogéniques. La reconstruction de la surface oculaire par greffe de membrane amniotique ou greffe de cellules souches limbiques revêt un intérêt capital lorsque la néovascularisation cornéenne survient dans les suites d’une insuffisance limbique primitive ou acquise.

The full text of this article is available in PDF format.
Summary

The extension of blood vessels into the normally avascular stroma defines corneal neovascularization. Though this phenomenon, pathophysiological and clinical features are well characterized, therapeutic modalities have been hindered by a lack of safe, efficacious and non-controversial treatments. In this literature review, we focus on available therapeutic options in light of recent evidence provided by animal and clinical studies. First, this review will focus on pharmacological treatments that target angiogenesis. The low cost and market availability of bevacizumab make it the first anti-angiogenic therapy choice, and it has demonstrable efficacy in reducing corneal neovascularization when administered topically or subconjunctivally. However, novel anti-angiogenic molecules targeting the intracellular pathways of angiogenesis (siRNA, antisense oligonucleotides) provide a promising alternative. Laser therapy (direct photocoagulation or photo-dynamic therapy) and fine needle diathermy also find a place in the treatment of stabilized corneal neovascularization alone or in association with anti-angiogenic therapy. Additionally, ocular surface reconstruction using amniotic membrane graft or limbal stem cell transplantation is essential when corneal neovascularization is secondary to primary or acquired limbal deficiency.

The full text of this article is available in PDF format.

Mots clés : Néovascularisation cornéenne, Angiogenèse, Greffes de cornée, Kératite herpétique, Anti-VEGF

Keywords : Corneal neovascularization, Angiogenesis, Corneal grafts, Herpetic keratitis, Anti-VEGF


Introduction

La cornée possède la qualité unique de ne contenir aucun vaisseau sanguin ou lymphatique. Ce caractère avasculaire résulte d’un processus actif de production locale de facteurs anti-angiogéniques contrebalançant l’excès de facteurs pro-angiogéniques, tels que le VEGF ou le βFGF produits lors des phases d’agressions tissulaires (traumatismes, brûlures, infections, inflammations chroniques, processus dégénératifs). Cette homéostasie tissulaire est parfois perturbée lorsque l’agression tissulaire est trop prolongée et/ou trop intense. La cornée peut alors être le siège d’un envahissement par des néovaisseaux provenant du plexus vasculaire limbique. Cette néovascularisation est responsable d’une perte de la transparence cornéenne normale liée à la désorganisation du collagène stromal entourant les néovaisseaux, et à l’exsudation vasculaire responsable d’œdèmes et de précipités lipidiques intra-stromaux. Par ailleurs, l’arrivée de néovaisseaux au sein du stroma cornéen provoque l’afflux de cellules de l’immunité constituant un facteur majeur du rejet des greffes. On estime l’incidence de la néovascularisation cornéenne aux États-Unis à 1,4 millions de patients par an [1]. Parmi ces patients, 12 % présentent une complication à type de baisse d’acuité visuelle. Par ailleurs, on estime qu’environ 20 % des patients subissant une greffe de cornée présentent une néovascularisation cornéenne préalable [2]. Le ciblage thérapeutique de la néovascularisation cornéenne a donc pour objectif d’augmenter l’acuité visuelle des patients présentant des opacités stromales néovascularisées atteignant l’axe optique. Il permet aussi de contenir les phénomènes inflammatoires locaux en réduisant l’afflux des cellules immunitaires et des médiateurs de l’inflammation au sein du stroma lésé. Enfin, il constitue une piste de recherche afin d’améliorer le pronostic des greffes de cornées.

Les traitements médicamenteux
Les corticoïdes

L’effet anti-angiogénique des corticostéroïdes fut pour la première fois rapporté en 1950 par Jones et Meyer [3] qui testèrent l’effet de la cortisone sur des cornées de rat néovascularisées. En dépit d’une utilisation des corticoïdes actuellement très étendue, leur mécanisme d’action anti-angiogénique reste encore mal élucidé. L’activité anti-angiogénique des corticoïdes semble résulter de leurs propriétés anti-inflammatoires qui incluent l’inhibition du chimiotactisme cellulaire, la modulation de l’activité protéolytique des cellules endothéliales vasculaires, l’inhibition de cytokines pro-inflammatoires (TNFα, IL-1 et IL-6), l’inhibition de l’activateur du plasminogène, la limitation de la production de prostaglandines (phospholipase A2 via la voie de l’acide arachidonique), l’augmentation de la perméabilité vasculaire aux polynucléaires neutrophiles, la stabilisation du lysosyme membranaire, et la destruction des lymphocytes [4]. Le résultat au niveau vasculaire est la limitation du bourgeonnement des néovaisseaux, et la réduction de la vasodilatation survenant au cours de l’inflammation tissulaire. Cet effet anti-angiogénique est potentialisé par l’administration conjointe d’héparine qui induit une modulation du métabolisme du collagène ayant pour effet une dissolution des membranes basales au niveau des parois vasculaires des néovaisseaux [5, 6]. Ainsi, l’inhibition de la néovascularisation ne semble pas dépendre directement de l’activité glucocorticoïde ou minéralocorticoïde des différentes molécules mais bien de leur capacité à agir en synergie avec l’héparine ou avec les inhibiteurs du plasminogène sur les membranes basales néovasculaires [7, 8]. Plusieurs auteurs ont donc individualisé des corticoïdes à forte activité anti-angiogénique et les ont nommé « stéroïdes angiostatiques » [9]. Les plus efficaces sont les corticoïdes naturels : le tétrahydrocortisol, l’hydrocortisone (cortisol), l’épicortisol ou encore la désoxycorticostérone. Folkman et Ingber constatent ainsi que malgré son pouvoir glucocorticoïde (anti-inflammatoire) très faible (environ 25 fois moins que la déxaméthasone de synthèse), le tétrahydrocortisol possède la plus forte activité anti-angiogénique (30 fois plus que la déxaméthasone). L’hydrocortisone présente aussi une activité anti-angiogénique 15 fois supérieure à la déxaméthasone [9].

Plusieurs molécules ont été testées dans la littérature chez l’animal et l’homme : la cortisone, la déxaméthasone, l’hydrocortisone, la méthylprednisolone, la prednisolone, la médroxyprogestérone, la triamcinolone, et le propionate de ticabésone [3, 4, 5, 10, 11]. En pratique, la plupart des auteurs utilisent la déxaméthasone par voie topique en raison de sa disponibilité dans de nombreuses spécialités pharmaceutiques même si son activité anti-angiogénique est inférieure à celle des corticoïdes naturels. À ce jour, la seule spécialité contenant un corticoïde naturel est la Bacicoline® (association d’hydrocortisone, de bacitracine et de colistine). L’acétate de triamcinolone (Kénacort Retard®) est le plus souvent choisi pour une utilisation par voie sous-conjonctivale en raison de sa longue durée d’action.

L’efficacité des corticoïdes sur les néovaisseaux est d’autant plus importante s’ils sont administrés avant ou immédiatement après une agression tissulaire. En effet, leur action est très marquée sur les formes actives de néovascularisation pendant la phase inflammatoire (action anti-angiogénique forte) alors que leur efficacité sur les formes matures de néovaisseaux est limitée, voire nulle (action angio-régressive faible voire nulle). Klintworth note ainsi que l’efficacité des corticoïdes diminue 24heures seulement après l’agression tissulaire [12]. Il semblerait ainsi que la stabilisation des membranes basales endothéliales par les péricytes limite l’action des stéroïdes. Ce manque d’efficacité sur les formes stabilisées de néovaisseaux explique que la plupart des études cliniques ne retrouvent qu’une efficacité partielle des corticoïdes sur la réduction de la néovascularisation cornéenne. Enfin, les corticoïdes peuvent être source d’effets secondaires locaux potentiellement graves qui limitent leur usage (surinfection bactérienne, réactivation virale herpétique, glaucome, cataracte, retard de cicatrisation épithéliale et effet rebond à l’arrêt du traitement) (Tableau 1).

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) inhibent la production des prostaglandines en bloquant des enzymes spécifiques : les cyclo-oxygénases (COXs). Les COXs transforment l’acide arachidonique en prostaglandines en particulier en PGE2 aux propriétés pro-inflammatoires et pro-angiogéniques [13]. Il existe deux types de cyclo-oxygénases, COX-1 (isoforme constitutive, exprimée par les vaisseaux sanguin normaux) et COX-2 (isoforme inductible, sécrétée par les nouvelles cellules endothéliales). Les eicosanoïdes produites par l’action de la COX-2 modulent l’expression du VEGF [14]. L’inhibition de la COX-2 diminue de 20 % le taux basal des prostaglandines au niveau de la cornée. Ce taux d’inhibition augmente à 80 % en cas d’agression tissulaire [15].

Expérimentalement, plusieurs molécules ont permis d’obtenir une réduction des néovaisseaux cornéens : flurbiprofène [16], indométacine [17], kétorolac [11], diclofénac [18], et népafénac [19]. En pratique clinique, leur efficacité reste très variable et leurs effets secondaires potentiellement graves (ulcères et perforations cornéennes) peuvent limiter leur usage.

Les tétracyclines

Les tétracyclines sont une classe d’antibiotiques produite par une bactérie du genre streptomyces. Ils sont utilisés depuis les années 1950 en cas d’infections bronchopulmonaires ou cutanées. Toutefois, en raison de leur spectre antibactérien réduit, leurs indications en infectiologie diminuent. En dermatologie et en ophtalmologie, ce ne sont pas les propriétés antibiotiques des tétracyclines qui sont recherchées mais leurs actions anti-inflammatoires et anti-angiogéniques. Ces propriétés semblent découler de leur capacité à moduler les matrix métallo-protéinases (MMPs), en particulier MMP-2 et MMP-9, ainsi que de leur pouvoir d’immunomodulation en réduisant l’expression du Tumor Necrosis Factor Alpha (TNFα) [20]. Les tétracyclines sont en effet le traitement de référence des manifestations oculaires de la rosacée ou de l’acné [21]. De nombreuses études expérimentales retrouvent une efficacité des tétracyclines sur la réduction de la néovascularisation cornéenne [22, 23, 24]. Ils peuvent ainsi être employés seuls ou en association aux corticoïdes [5], aux AINS [25] ou à l’héparine [5, 25]. Les tétracyclines semblent aussi potentialiser l’action des anti-VEGFs sur les néovaisseaux cornéens [26]. Ils peuvent être administrés par voie topique (chlorotétracyclines Aureomycine Evans® pommade ophtalmique) ou per os (doxycycline à 100mg/j pendant 3 mois).

La cyclosporine

La cyclosporine inhibe la réponse immunitaire à médiation cellulaire en bloquant l’action des lymphocytes T et la sécrétion d’interleukine-2. L’effet anti-angiogénique de la cyclosporine est secondaire à son action immunomodulatrice. L’efficacité de la cyclosporine administrée localement dans le traitement préventif et curatif des rejets de greffes de cornées a été rapportée par de nombreux auteurs [27, 28] mais reste aujourd’hui encore débattue en raison d’un niveau de preuve insuffisant [29]. Son efficacité sur la néovascularisation cornéenne d’origine non immunitaire reste aussi débattue. En effet, la cyclosporine semble efficace uniquement sur les néovascularisations cornéennes d’origine immunitaire (rejet de greffe, polyarthrite rhumatoïde). Enfin, l’administration orale de cyclosporine est à éviter en raison d’un manque d’efficacité clinique associé à un risque élevé de complications générales [30].

Les anticorps anti-VEGF (bévacizumab et ranibizumab)

Le vascular endothelium growth factor (VEGF) est une molécule pro-angiogénique impliquée dans les phénomènes de cicatrisation cornéenne. Il appartient à une famille de protéines incluant VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, et PLGF (Placenta Growth Factor). La principale isoforme impliquée dans la néovascularisation cornéenne semble être le VEGF-A [31]. Il induit la migration et la mitose des cellules endothéliales, augmente l’activité de la méthane mono-oxygénase responsable de la production tissulaire locale de monoxyde d’azote pro-dilatateur, et active le bourgeonnement néovasculaire [32, 33]. L’excès de sécrétion locale de VEGF participe ainsi à l’apparition de la néovascularisation cornéenne. Plusieurs stratégies thérapeutiques ont donc été mises en place pour bloquer l’action du VEGF : anticorps anti-VEGF (bévacizumab, ranibizumab, peptagamide) [34], anticorps anti-récepteur du VEGF [35], récepteur au VEGF sous forme de protéines recombinantes solubles (VEGF-trap) [36], oligonucléotide antisense du VEGF (silencing RNA ) [37], ribozymes [37], inhibiteurs des récepteurs des tyrosines kinases [38].

Le bévacizumab (AVASTIN® ; Genentech Inc, South San Francisco, CA, États-Unis et Roche, Bâle, Suisse) est un anticorps monoclonal recombinant bloquant les récepteurs de toutes les isoformes du VEGF-A [39]. Il est largement utilisé en cancérologie depuis janvier 2005, date de sa première autorisation de mise sur le marché comme traitement adjuvant du cancer du sein métastatique. Ses indications se sont ensuite élargies aux cancers bronchiques à petites cellules, aux cancers rénaux et coliques avancés ou métastatiques, et plus récemment aux cancers épithéliaux de l’ovaire et des trompes. Le bévacizumab ne présente aucune AMM pour une utilisation en ophtalmologie mais du fait de son faible coût, son usage s’est largement répandu. De nombreuses études ont ainsi pu prouver son efficacité et sa sécurité d’emploi dans le traitement de la DMLA exsudative [40], de l’œdème maculaire diabétique [41], des complications ischémiques ou œdémateuses des occlusions veineuses rétiniennes.

Les études cliniques retrouvant une efficacité du bévacizumab sur la réduction de la néovascularisation cornéenne sont pour la majorité des séries de cas rétrospectives ou prospectives [42, 43, 44, 45, 46]. À ce jour, seule une étude randomisée, en double insu, comparative contre placebo, a permis de retrouver une supériorité statistiquement significative sur la réduction de la néovascularisation cornéenne du bévacizumab injecté par voie sous-conjonctivale par rapport au placebo [47]. Petsoglou et al. obtiennent ainsi une réduction de 36 % de la surface cornéenne néovascularisée 3 mois après 3 injections sous-conjonctivales de 2,5mg/0,1mL de bévacizumab réalisées à un mois d’intervalle. Dans le groupe placebo recevant des injections de sérum physiologique, la surface néovascularisée augmente de 90 %. Ces résultats corroborent ceux présentés dans les différentes séries de cas publiées depuis 2008.

La plupart des étiologies responsables de néovascularisations cornéennes ont été traitées dans les différentes séries de cas : kératites herpétiques stromales [32], kératopathies lipidiques après kératites herpétiques [43], kératopathies bulleuses [43], cicatrices cornéennes d’origine traumatique ou infectieuse [43], brûlures cornéennes [32, 44, 48], traitement pré- ou postopératoire des kératoplasties à risque sur cornées néovascularisées [49, 50], rejets de greffes [44, 45, 51], insuffisances limbiques [44, 45], ptérygions [42, 48], syndromes de Stevens-Johnson [49, 52], kératopathies limbiques d’origine inflammatoire [53], kératites par rosacée [45], kératites interstitielles [44], pemphigoïdes oculaires cicatricielles [32, 50], dégénérescences marginales de Terrien [43, 53], néovascularisations post-LASIK [45], dysautonomies familiales [48].

La plupart des études retrouvent une efficacité statistiquement significative du bévacizumab sur la réduction de la néovascularisation cornéenne et ce quel que soit le critère de jugement employé (surface cornéenne néovascularisée, aire d’invasion des néovaisseaux, diamètre ou taille des néovaisseaux, nombres de néovaisseaux). Dans la majorité des cas, l’efficacité du bévacizumab est partielle (Figure 1). La réduction moyenne de surface cornéenne néovascularisée obtenue un mois après une injection sous-conjonctivale de bévacizumab se situe entre 20 % et 30 % avec des extrêmes allant de l’absence d’efficacité à une réduction de 33 % [32, 42, 54]. Des résultats supérieurs, entre 47 % et 61 % de réduction, ont été rapportés après administration par voie topique prolongée entre 6 et 12 mois [44, 45, 46, 48, 50]. Il semble aussi exister une relation dose-effet et durée de traitement-effet et ce quelle que soit la voie d’administration. Seulement un auteur ne retrouve absolument aucune efficacité. Mackenzie et al. ne parviennent ainsi pas à réduire la néovascularisation sur une cornée précédemment greffée pour kératocône [49]. Dans ce cas, l’absence d’efficacité semble être secondaire à la voie d’administration employée (20minutes d’imbibition cornéenne de bévacizumab une fois par semaine pendant 11 semaines). La grande variabilité de l’efficacité du bévacizumab selon les différentes études est liée au type d’étiologie des néovaisseaux, à la voie d’administration, aux posologies employées, aux durées de traitement, et aux critères de jugement utilisés par les différents auteurs. L’efficacité du bévacizumab est supérieure à la phase aiguë de l’agression tissulaire [32, 55], en cas de néovascularisation récente, sur des néovaisseaux immatures ou incomplètement stabilisés. En effet, c’est durant cette phase que la survie et la croissance des néovaisseaux est fortement dépendante du taux d’expression tissulaire du VEGF-A [13, 56]. L’action anti-angiogénique se manifeste en premier lieu par une réduction du flux vasculaire et du calibre des néovaisseaux, d’abord sur le versant capillaire artériel (petits néovaisseaux profonds), puis sur le versant capillaire veineux (néovaisseaux superficiels de plus grande taille) [32]. La réduction de la longueur des néovaisseaux n’intervient que secondairement. Les néovaisseaux anciens requièrent un taux plus faible de VEGF-A pour leur survie. L’action du bévacizumab est donc incomplète, voire nulle. À ce stade, seule une combinaison de traitement permettra d’obtenir une réduction des néovaisseaux. Jo et al. recommandent ainsi l’association au PDGF-B qui régule le recrutement des myocytes stabilisant les parois vasculaires [57]. D’autres suggèrent l’association aux traitements par électrocoagulation, par photocoagulation laser direct ou par photothérapie dynamique. La nature de la maladie causale semble aussi influer sur l’action du bévacizumab. Ainsi, les étiologies dont la physiopathologie propre inclut un fort taux d’expression du VEGF par rapport aux cytokines pro-inflammatoires, semblent mieux réagir à l’action du bévacizumab [58]. C’est le cas des kératites d’origine herpétique, et des brûlures cornéennes [56, 59].



Figure 1


Figure 1. 

A. Précipités lipidiques intra-cornéens secondaires à une néovascularisation cornéenne superficielle et profonde survenue dans les suites d’une kératite zoostérienne. B. Résultats obtenus après 4 injections sous-conjonctivales de 2,5mg de bévacizumab réalisées à un mois d’intervalle. Persistance des précipités lipidiques intra-stromaux mais diminution nette de la néovascularisation permettant d’envisager une greffe de cornée avec un risque de rejet plus faible.

Zoom

Plusieurs voies d’administration du bévacizumab sont possibles afin d’obtenir des concentrations en principe actif efficaces au niveau cornéen : topiques, injections sous-conjonctivales, injections intra-stromales, et injections intra-vitréennes. Le traitement par voie générale n’est pas recommandé en raison du risque d’effets secondaires systémiques graves décrits (complications vasculaires thromboemboliques, saignements digestifs). La supériorité en termes d’efficacité clinique et de tolérance d’une voie d’administration par rapport aux autres n’a pas encore été établie de façon formelle. En effet, les résultats publiés dans les différentes séries de cas se contredisent, et aucune étude comparative portant sur un grand nombre de patient n’a encore été menée.

La voie topique présente l’avantage d’être non invasive. Les concentrations des collyres choisies dans la littérature varient de 5mg/mL à 25mg/mL avec des fréquences d’instillations de 2 à 5 fois par jour [44, 45, 48, 50, 52]. Seulement 1 à 3 % du principe actif délivré par une goutte pénètrent dans l’œil. La cornée représente une véritable barrière, hydrophile au niveau du stroma et lipophile au niveau de l’épithélium. De fortes concentrations et un temps de contact prolongé sont donc nécessaires pour obtenir une biodisponibilité satisfaisante. En cas d’instillation, 80 % du principe actif qui pénètre dans l’œil utilise la voie transcornéenne avant de diffuser au niveau de l’humeur aqueuse, de l’iris, du corps ciliaire et enfin du vitré. Vingt pour cent du principe actif détecté dans l’œil pénètre par voie conjonctivo-lymphatique (augmentée en cas d’inflammation) et par voie générale après passage dans la circulation sanguine via les capillaires conjonctivaux et nasaux situés sur le trajet des voies lacrymales, dans les fosses nasales. La cornée étant habituellement imperméable aux immunoglobulines monoclonales de haut poids moléculaire comme le bévacizumab (149 KD), l’efficacité clinique de la voie topique suggère donc que la présence des néovaisseaux augmente la perméabilité épithéliale [60]. D’autre part, la pénétration du produit au niveau cornéen et donc son efficacité sont largement augmentées lorsqu’il existe une rupture de la barrière épithéliale (ulcère, kératite superficielle, kératopathie bulleuse) [61]. Enfin, plusieurs auteurs ont recours à la mise en place de clous méatiques au niveau des voies lacrymales afin de réduire le passage systémique et d’augmenter la biodisponibilité du produit au niveau de la surface oculaire.

Le reconditionnement du produit en collyre expose à plusieurs problèmes : risque de contamination des flacons (et donc nécessité d’y adjoindre un conservateur), et risque de détérioration du bévacizumab dans le temps. Les anticorps monoclonaux sont en effet des molécules très fragiles et rien n’indique qu’elles ne s’altèrent pas au contact d’un conservateur, sous l’effet des changements de température, ou au contact de leur contenant (flacon). Les informations fournies par le laboratoire Roche dans le résumé des caractéristiques du produit attestent d’une stabilité de seulement 48heures une fois le produit déconditionné. Certes, plusieurs études font état d’une stabilité physico-chimique acceptable du bévacizumab lors d’un reconditionnement en seringues pour injections intra-vitréennes ou sous-conjonctivales dés lors que celles-ci sont conservées à l’abri de la lumière, moins de 3 mois à 4°C, ou moins de 7jours à température ambiante [62, 63]. Néanmoins, aucune étude pharmacologique n’a été publiée à ce jour attestant de la stabilité du bévacizumab lors de son reconditionnement en collyre ou en unidoses. L’utilisation d’unidoses permet de s’affranchir du conservateur mais ne lève pas le doute sur un possible défaut de stabilité du principe actif lors du reconditionnement.

En cas d’injections sous-conjonctivales, la pénétration dans l’œil est supérieure [61, 64]. Elle s’effectue directement à travers le limbe vers la chambre antérieure de l’œil puis vers l’iris, les corps ciliaires et la cornée par rétrodiffusion. Le produit est aussi retrouvé dans le vitré à des concentrations dix fois inférieures à celles présentes dans l’humeur aqueuse (diffusion à partir de la chambre antérieure de l’œil au travers de la zonule et de la hyaloïde, diffusion transsclérale, diffusion à partir de la circulation générale). La biodisponibilité du bévacizumab au niveau cornéen après une injection sous-conjonctivale est rapide et importante. Le produit se distribue de façon uniforme sur toute la surface cornéenne et ce quel que soit l’état de l’épithélium. Cliniquement, l’action anti-angiogénique débute dans les jours qui suivent l’injection, semble maximale à 3 semaines et décroît lors du deuxième mois. Le bévacizumab est détecté dans le stroma cornéen jusqu’à 6 semaines après une seule injection. La cinétique de cette décroissance de l’action du bévacizumab explique la nécessité de réaliser des réinjections mensuelles pour maintenir ou augmenter l’efficacité du traitement. Les concentrations utilisées dans la littérature varient de 1,25mg/0,05mL à 5mg/0,2mL. Les injections sont répétées tous les mois si nécessaire [32, 42, 43, 51]. La voie sous-conjonctivale présente l’inconvénient d’être invasive. Elle comporte donc un risque théorique d’infection locale, et des risques bénins mais avérés d’hémorragies sous-conjonctivales et de douleurs lors de l’injection [32]. Enfin, expérimentalement, il semblerait que le passage systémique du bévacizumab soit supérieur en cas d’injection sous-conjonctivale comparativement à la voie topique laissant supposer un risque accru de complications systémique [64]. Toutefois, aucun effet secondaire général faisant suite à une injection sous-conjonctival de bévacizumab n’est à ce jour décrit dans la littérature.

Dans la littérature, l’utilisation intra-stromale du produit reste anecdotique [65, 66]. Il est donc délicat de juger de son efficacité et de sa tolérance. Dans les rares séries de cas publiées, l’efficacité semble importante, de l’ordre de 80 %. Les effets secondaires locaux sont essentiellement représentés par les hémorragies intra-stromales. Elles se résorbent sans séquelles en quelques semaines. Le passage systémique du produit étant théoriquement inexistant, le risque d’effets secondaires généraux est quasi nul.

Le traitement de la néovascularisation cornéenne par injections intra-vitréennes de bévacizumab n’est quasiment pas mentionné dans la littérature. Néanmoins, les études chez l’homme et l’animal suggèrent que la voie intra-vitréenne permet d’obtenir les plus fortes concentrations en anti-VEGF dans l’humeur aqueuse de la chambre antérieure comparativement aux voies topiques et sous-conjonctivales [64, 67]. D’autre part, le passage systémique semble inférieur à celui de la voie sous-conjonctivale mais supérieur à celui de la voie topique. Le risque d’effets secondaires locaux est quant à lui nettement supérieur avec des complications potentiellement graves : endophtalmies, déchirures rétiniennes, décollements de rétine, cataractes traumatiques. Les doses administrées sont superposables à celles utilisées dans le traitement de la DMLA, soit une injection de 1,25mg éventuellement renouvelée chaque mois.

Le ranibizumab (Lucentis®, Novartis SA, Bâle, Suisse) est un anticorps monoclonal ciblant le VEGF-A de plus faible poids moléculaire que le bévacizumab (48 KD contre 149 KD) [34, 60]. Il présente une affinité (pouvoir moléculaire de liaison) pour le VEGF-A environ 20 fois supérieure à celle du bévacizumab [68]. Le ranibizumab a fait la preuve de son efficacité sur la réduction de la néovascularisation cornéenne lors de son administration par voie topique [60, 69] ou sous-conjonctivale [70, 71]. Plusieurs études suggèrent que du fait de sa petite taille, le ranibizumab aurait une pénétration intra-cornéenne supérieure au bévacizumab en cas d’administration par voie topique [60]. Néanmoins, les études à la fois expérimentales chez l’animal et cliniques chez l’homme retrouvent une plus faible efficacité du ranibizumab comparativement au bévacizumab lorsqu’il est administré par voie sous-conjonctivale et intra-stromale [70, 71]. Il semblerait que le petit poids moléculaire du ranibizumab serait aussi responsable d’une élimination intraoculaire plus importante. La demi-vie d’élimination intraoculaire du ranibizumab est ainsi de 6heures comparativement à celle du bévacizumab qui est de 20jours [71]. Toutefois, à ce jour, aucune étude comparative randomisée n’a permis de mettre en évidence une différence d’efficacité statistiquement significative entre le ranibizumab et le bévacizumab. Enfin, l’écart important de prix existant entre les deux molécules explique que le nombre de cas décrits traités par ranibizumab est bien plus faible que pour le bévacizumab.

Le VEGF-Trap

L’aflibercept (Eylea®, Bayer Pharma AG, Leverkusen, Allemagne) est une molécule anti-angiogénique récemment commercialisée dans le traitement de la DMLA et de la rétinopathie diabétique. Il s’agit d’un VEGF-Trap, c’est-à-dire d’une protéine soluble qui agit comme un leurre de récepteur du VEGF. Cette protéine de fusion combine les domaines extracellulaires des récepteurs VEGF-R1 et VEGF-R2 associés à la partie constante Fc d’une immunoglobuline. Le VEGF-Trap se lie avec une haute affinité à toutes les isoformes du VEGF-A, ce qui permet théoriquement d’utiliser la molécule à des concentrations plus basses que celle d’un anticorps. Sa durée d’action plus longue diminuerait la nécessité de fréquentes réinjections. La portion Fc permet de conférer à la protéine des propriétés proches de celles d’un anticorps tout en réduisant son élimination et en augmentant sa demi-vie. À ce jour, l’efficacité de l’aflibercept sur la réduction de la néovascularisation cornéenne n’a été démontrée que lors d’études expérimentales chez l’animal [72, 73].

La thérapie génique

La thérapie génique offre la possibilité de transférer des gènes à visées thérapeutiques dans les tissus puis les cellules oculaires par différents moyens : vecteurs viraux (virus à réplication désactivée), vecteurs non viraux (application directe de segments d’ADN nus, polymères et liposomes cationiques), méthodes physiques (iontophorèse, ultrasonoporation, transfère balistique par des métaux lourds), microséquences (oligonucléotides antisenses, small interfering RNA , short hairpin RNA ). Les vecteurs viraux ont le plus fort taux de transfection cellulaire mais posent des problèmes de sécurité d’emploi depuis que certaines études ont montré la présence des virus vecteurs dans le nerfs optique et le cerveau après administration intraoculaire [74]. Les vecteurs non viraux ne présentent pas de toxicité oculaire particulière mais possèdent un faible taux de transfection cellulaire et une demi-vie courte [75].

Les siRNA (« small interfering RNA » ou « silencing RNA ») sont de petites séquences d’ADN synthétiques capables de se lier à l’ARN messager codant pour la protéine du VEGF ou de ses récepteurs. En se liant à l’ARN messager, il induisent une réaction cellulaire enzymatique détruisant le complexe ainsi formé. Cette réaction est un mécanisme naturel de défense des cellules face aux infections virales appelé « RNA interférence ». Les siRNA agissent ainsi en amont des autres thérapeutiques anti-VEGF en bloquant la production du VEGF par les cellules. Plusieurs auteurs ont mis en évidence une efficacité significative des siRNA sur la réduction de la néovascularisation cornéenne chez l’animal [37, 76, 77].

L’Aganirsen (Genesignal©, Lausanne, Suisse) est un oligonucléotide antisense bloquant l’expression de l’ARNm responsable de la production du récepteur à l’insuline substrat-1 des cellules endothéliales (GS-101). L’expression de ce récepteur augmente dans les situations de néoangiogenèse et son inhibition induit une réduction de l’activité de la protéine kinase B, une diminution de l’expression du VEGF-A et de l’interleukine-1-bêta pro-inflammatoire [78]. Les études expérimentales chez l’animal ont montré une réduction significative de la néovascularisation cornéenne tant sur le versant vasculaire [78] que lymphatique [79]. Récemment, les résultats d’une étude clinique multicentrique, randomisée, en double insu, comparative contre placébo, viennent d’être publiés (étude I-CAN de phase III) [80]. Les conclusions sont très encourageantes puisque l’administration d’une goutte 2 fois par jour d’un collyre d’Aganirsen dosé à 0,86mg/mL pendant 90jours réduit de façon significative la surface cornéenne néovascularisée de 26 % en moyenne chez les patients soufrant de kératite chronique, diminue le taux de recours à la greffe de cornée en cas de kératite herpétique et améliore les scores des questionnaires de qualité de vie. Aucun effet secondaire local ou général grave n’est rapporté à ce jour [80, 81]. Enfin, après des résultats encourageant chez l’animal, l’Aganirsen est désormais à l’étude chez l’homme comme traitement du glaucome néovasculaire après occlusion veineuse rétinienne (STRONG Study), de la DMLA exsudative et de l’œdème maculaire diabétique (PoC Study) [82].

Les inhibiteurs des tyrosine kinases

Le pazopanib (GlaxoSmithKline©, Londres, Royaume-Uni) est un inhibiteur des tyrosines kinases activées par les récepteurs du VEGF et du PDGF bloquant ainsi les mécanismes intracellulaires de l’angiogenèse [83]. Cette molécule a récemment été labellisée par la Food and Drug Administration (FDA) dans le traitement du cancer du rein et du sarcome des tissus mous [84]. L’administration orale de pazopanib a permis d’inhiber la néovascularisation choroïdienne induite par photocoagulation laser [85]. L’administration sous forme de gouttes oculaires a aussi montré une efficacité sur la réduction de la néovascularisation choroïdienne et de la rétinopathie diabétique sur des modèles expérimentaux animaux [86, 87]. Enfin, plusieurs essais cliniques testant son efficacité et sa sécurité d’emploi dans la DMLA exsudative sont actuellement en cours ou terminés et en attente de publication (Clinical Trials NCT 00612456, NCT 01134055, NCT 00733304, NCT 01072214). Au terme d’une étude prospective de phase II incluant 20 patients, Amparo et al. ont montré que l’administration d’une goutte quatre fois par jour de pazopanib dosée à 0,5mg/mL pendant 12 semaines permettait d’obtenir une réduction moyenne de la surface cornéenne néovascularisée de 37,5 %, sans effets secondaires locaux et généraux[88].

Traitements par laser
La photocoagulation directe des néovaisseaux

La photocoagulation directe des néovaisseaux cornéens par laser consiste à focaliser une lumière amplifiée sur un néovaisseaux afin d’induire son occlusion par coagulation thermique. Les lasers ARGON, Nd:YAG, et en lumières jaunes ont ainsi été utilisés avec une efficacité variable et limitée dans le temps [89, 90, 91, 92, 93, 94]. En effet, les lésions cornéennes induites par le réchauffement tissulaire sont responsables d’une libération locale de facteurs pro-angiogéniques à l’origine du développement d’une circulation collatérale [93]. L’utilisation combinée d’anti-VEGF locaux permettrait ainsi de potentialiser l’efficacité du laser [93]. Par ailleurs, en cas de néovascularisation moyenne ou profonde, le laser est moins efficace car il ne permet d’atteindre que les néovaisseaux cornéens superficiels qui correspondent le plus souvent au versant veineux des capillaires. La pénétration dans la cornée du versant capillaire artériel des néovaisseaux restera donc inchangée. Plusieurs effets secondaires locaux ont été observés : hémorragies intra-cornéennes, amincissements cornéens, atrophie irienne, et sclérite nécrosante [92, 94, 95].

La photothérapie dynamique (PDT)

La photothérapie dynamique (PDT) est l’irradiation lumineuse d’une substance photosensibilisante concentrée à l’intérieur d’un tissu afin de provoquer un stress oxydatif induisant la libération locale de radicaux libres oxygénés. Il s’en suit des dommages cellulaires endothéliaux et la formation de thrombus et d’occlusions vasculaires conduisant à des remodelages tissulaires [96]. Les effets secondaires locaux et systémiques sont rares et bénins ce qui en fait une option thérapeutique de choix lorsque plusieurs séances de traitement sont nécessaires. Cette technique est utilisée de longue date dans le traitement des tumeurs cutanées superficielles. Elle demeurait aussi la seule option thérapeutique utilisable dans la DMLA exsudative avec néovaisseaux sous-fovéolaires avant l’avènement des thérapies anti-VEGF au début des années 2000. Plusieurs études à la fois expérimentales chez l’animal et cliniques suggèrent une efficacité de la PDT sur la réduction de la néovascularisation cornéenne. Les produits photosensibilisants sont variés (hématoporphyrine, phtalocyanine, bacteriochlorine, ATX-S10, Verteporphine) [97, 98, 99]. Les résultats parfois spectaculaires présentés dans ces études sont à analyser avec précautions tant le nombre de patients inclus est faible. Fossarello et al. décrivent l’usage de la PDT chez deux patients présentant une néovascularisation cornéenne [97]. Ils obtiennent une régression des néovaisseaux confirmée par angiographie à la fluorescéine et au vert d’indocyanine dans les deux cas. Ils observent toutefois dans un cas, une recanalisation partielle des néovaisseaux à un mois nécessitant une seconde séance de traitement qui permet alors d’obtenir une régression définitive des néovaisseaux. Deux études cliniques visant à évaluer l’efficacité de la PDT sur la néovascularisation cornéenne sont actuellement en cours. Shepard et al. mènent un essai randomisé en double insu évaluant l’efficacité de la PDT à la dihématoporphyrine éther (2mg/kg) contre placebo [100]. Les résultats préliminaires permettent d’espérer une réduction rapide de la néovascularisation en 72heures, se prolongeant à 6 mois, et estimée à environ 50 % de la surface cornéenne atteinte. Cette étude souligne néanmoins la possibilité d’effets secondaires locaux et généraux délétères à type de brûlures cutanées et d’eczéma liés à la phototoxicité de la dihématoporphyrine. La deuxième étude est menée par Yoon et al. en Corée du sud. Il s’agit d’une étude de cas prospective ayant inclut une vingtaine de patients traités par PDT à la vertéporfine (6mg/m2). Les étiologies concernées sont variées : kératites herpétiques, cornées traumatiques, GVHD, kératopathies bulleuses. Les résultats concernant les 18 premiers patients ont été publiés en 2007 [98]. Les auteurs obtiennent une réduction moyenne de la surface cornéenne néovascularisée de 40 % sans effets secondaires retrouvés hormis la survenue d’un cas de haze modéré. Dans un article plus récent, Yoon et al. soulignent aussi la possibilité de récurrence de kératites herpétiques après les séances de PDT [101].

La réalisation de la PDT permet aussi d’augmenter la survie des greffons cornéens néovascularisés [102, 103]. Brooks et al. décrivent un cas de PDT réalisée chez un patient présentant une kératopathie lipidique secondaire à une néovascularisation après greffe de cornée [103]. Une régression partielle de la néovascularisation et de la kératopathie est obtenue en 6 mois avec une amélioration de l’acuité visuelle passant de 20/200° à 20/30°.

Comme pour les traitements par laser, l’utilisation combinée de la PDT et des anti-VEGF locaux semble potentialiser les effets anti-angiogéniques en limitant le développement d’une circulation collatérale [104]. Bien que la PDT réalisée avec un produit photosensibilisant approprié apparaisse être une option thérapeutique efficace et sûre, elle reste marginale en raison de son coût élevé.

Traitements chirurgicaux
L’électrocoagulation des néovaisseaux à l’aiguille fine

L’électrocoagulation à l’aiguille fine (Fine Needle Diathermy) est une technique prometteuse de traitement des néovaisseaux cornéens [105, 106, 107]. Une aiguille fine est introduite dans la lumière des néovaisseaux ou dans le stroma à proximité direct des néovaisseaux. La pointe d’une diathermie en mode coagulation est ensuite mise en contact avec l’aiguille de façon à cautériser les néovaisseaux. L’occlusion des néovaisseaux est immédiate, leur régression débute dans les premières 24heures et leur disparition complète est obtenue en quelques semaines. Plusieurs séances sont parfois nécessaires en raison des possibilité de recanalisation des néovaisseaux et du développement de vaisseaux collatéraux [105]. L’efficacité de la technique ne semble pas influencée par l’étiologie de la néovasculariation cornéenne. Les indications retrouvées dans la littérature sont variées : rejets de greffes, kératites stromales herpétiques, kératopathies lipidiques. Par ailleurs, il semblerait que la cautérisation des néovaisseaux soit plus efficace que les traitements anti-angiogéniques en cas de néovaisseaux anciens stables en raison du faible taux d’expression tissulaire du VEGF. L’association de ce traitement aux corticoïdes et/ou aux anti-angiogéniques locaux permet de traiter efficacement les rejets des greffes néovascularisées. Les complications rapportées par les auteurs sont la survenue d’un blanchiment transitoire de la cornée, et de quelques cas d’hémorragies ou de précipités cristallins intra-stromaux.

Traitement chirurgical de l’insuffisance limbique

La reconstruction de la surface oculaire revêt un intérêt capital lorsque la néovascularisation cornéenne survient dans les suites d’une insuffisance limbique primitive ou acquise. Les options thérapeutiques sont variées et peuvent être associées entre elles. La transplantation de tissu limbique sain est la méthode la plus utilisée (acronyme SLET des anglo-saxons, pour Simple Limbal Epithelial Transplantation) [108, 109]. Il est prélevé sur l’œil controlatéral quand il est sain (autogreffe) ou sur l’œil d’un donneur vivant ou mort (allogreffe). La transplantation s’effectue après avoir retiré le tissu conjonctival recouvrant la cornée. Une technique plus contemporaine est la transplantation de cellules épithéliales limbiques cultivées ex vivo (acronyme CLET des anglo-saxons, pour Cultivated Limbal Epithelial Transplantation). Une biopsie ou explant de limbe est prélevé sur l’œil sain controlatéral (auto-explant) ou sur l’œil d’un donneur vivant ou mort (allo-explant). Cet explant sera alors soit utilisé tel quel soit digéré pour produire une suspension de cellules souches. L’explant ou la suspension de cellules sont ensuite cultivés sur des fibroblastes inactivés de souris, ou sur des membranes amniotiques humaines. Le résultat est la multiplication de cellules épithéliales limbiques accompagnées de cellules souches. Ce produit est alors transplanté sur la surface cornéenne après avoir retiré le tissu conjonctival [110, 111]. La même méthode peut être employée en utilisant un explant de cellules conjonctivales [112], ou de muqueuse orale (acronyme COMET, pour Cultivated Oral Mucosal Epithelial Sheet Transplantation) [113]. Une alternative à la transplantation limbique est la simple transplantation de membrane amniotique. La greffe de membrane amniotique en patch ou en overlay est source de cellules souches et possède des propriétés anti-inflammatoires et pro-cicatrisantes permettant de traiter efficacement l’insuffisance limbique [114, 115]. L’efficacité est d’autant plus importante que la greffe est réalisée précocement après l’atteinte limbique. Notons que ces différentes techniques chirurgicales peuvent s’associer entre elles. Enfin, l’évolution des biotechnologies permet désormais de produire des kératocytes et des cellules épithéliales cornéennes à partir de cellules souches pluripotentes induites à partir de fibroblaste du derme ou de kératocytes matures [117, 116].

Conclusion

Il n’existe actuellement aucun consensus clair sur le traitement de la néovascularisation cornéenne tant les étiologies et les aspects cliniques sont variables et les possibilités thérapeutiques nombreuses. L’objectif du traitement consiste à réduire la néovascularisation de façon à limiter les séquelles visuelles et ainsi réduire le recours à une greffe de cornée. Dans les cas les plus avancés, il s’agira de préparer au mieux la cornée à une future greffe en réduisant le risque de rejet induit par la néovascularisation. Les moyens thérapeutiques disponibles pour traiter les néovaisseaux de cornée sont nombreux. Ils doivent toujours être associés ou faire suite au traitement de la maladie causale lorsque celui est disponible (traitement anti-infectieux, traitement d’une insuffisance limbique…). Les traitements pharmacologiques sont efficaces sur les formes immatures de néovascularisation cornéenne à la phase aiguë de l’agression tissulaire lorsque les phénomènes inflammatoires prédominent et s’associent à un fort taux d’expression locale de VEGF. L’efficacité partielle et le risque de complications locales potentiellement graves de la corticothérapie font préférer l’usage des molécules anti-angiogéniques. Le bévacizumab utilisé par voie topique ou par injections sous-conjonctivales a ainsi fait la preuve de son efficacité sur la réduction de la néovascularisation cornéenne. Son faible coût et sa sécurité d’emploi en font actuellement la molécule anti-angiogénique de choix. Néanmoins, le développement récent de thérapeutiques anti-angiogéniques ciblant les voies intracellulaires de l’angiogenèse (SiRNA, oligonucléotides anti-sens) constitue une alternative prometteuse. Les traitements physiques (photocoagulation directe ou dynamique) et l’électrocoagulation à l’aiguille fine des néovaisseaux trouvent leurs places dans le traitement des formes stabilisées d’angiogenèse cornéenne seuls ou en association avec les traitements anti-angiogéniques. La mesure de l’acuité visuelle et la quantification des surfaces cornéennes néovascularisées sur photographies couleurs ou clichés d’angiographies du segment antérieur permettent de juger de l’efficacité du traitement qui sera poursuivi jusqu’à l’obtention d’une régression maximale des néovaisseaux. Enfin, la tolérance locale et générale devra être régulièrement réévaluée car tous les traitements pharmacologiques demeurent hors AMM et exposent au risque d’évènements indésirables inattendus.

Déclaration de liens d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Références

Lee P., Wang C.C., Adamis A.P. Ocular neovascularization: an epidemiologic review Surv Ophthalmol 1998 ;  43 : 245-269 [cross-ref]
Cursiefen C., Kuchle M., Naumann G.O. Angiogenesis in corneal diseases: histopathologic evaluation of 254 human corneal buttons with neovascularization Cornea 1998 ;  17 : 611-613 [cross-ref]
Jones I.S., Meyer K. Inhibition of vascularization of the rabbit cornea by local application of cortisone Proc Soc Exp Biol Med 1950 ;  74 : 102-104 [cross-ref]
Murata M., Shimizu S., Horiuchi S., Taira M. Inhibitory effect of triamcinolone acetonide on corneal neovascularization Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2006 ;  244 : 205-209 [cross-ref]
Aydin E., Kivilcim M., Peyman G.A., Esfahani M.R., Kazi A.A., Sanders D.R. Inhibition of experimental angiogenesis of cornea by various doses of doxycycline and combination of triamcinolone acetonide with low-molecular-weight heparin and doxycycline Cornea 2008 ;  27 : 446-453 [cross-ref]
Folkman J., Weisz P.B., Joullie M.M., Li W.W., Ewing W.R. Control of angiogenesis with synthetic heparin substitutes Science 1989 ;  243 : 1490-1493
Ingber D.E., Madri J.A., Folkman J. A possible mechanism for inhibition of angiogenesis by angiostatic steroids: induction of capillary basement membrane dissolution Endocrinology 1986 ;  119 : 1768-1775 [cross-ref]
Blei F., Wilson E.L., Mignatti P., Rifkin D.B. Mechanism of action of angiostatic steroids: suppression of plasminogen activator activity via stimulation of plasminogen activator inhibitor synthesis J Cell Physiol 1993 ;  155 : 568-578 [cross-ref]
Folkman J., Ingber D.E. Angiostatic steroids. Method of discovery and mechanism of action Ann Surg 1987 ;  206 : 374-383 [cross-ref]
Phillips K., Arffa R., Cintron C., Rose J., Miller D., Kublin C.L., and al. Effects of prednisolone and medroxyprogesterone on corneal wound healing, ulceration, and neovascularization Arch Ophthalmol 1983 ;  101 : 640-643
Mahoney J.M., Waterbury L.D. Drug effects on the neovascularization response to silver nitrate cauterization of the rat cornea Curr Eye Res 1985 ;  4 : 531-535 [cross-ref]
Klintworth G.K. Corneal angiogenesis: a comprehensive critical review  New York, NY: Springer-Verlag ed. (1991). 
Chang J.H., Gabison E.E., Kato T., Azar D.T. Corneal neovascularization Curr Opin Ophthalmol 2001 ;  12 : 242-249 [cross-ref]
Castro M.R., Lutz D., Edelman J.L. Effect of COX inhibitors on VEGF-induced retinal vascular leakage and experimental corneal and choroidal neovascularization Exp Eye Res 2004 ;  79 : 275-285 [cross-ref]
Masferrer J.L., Leahy K.M., Koki A.T., Zweifel B.S., Settle S.L., Woerner B.M., and al. Antiangiogenic and antitumor activities of cyclooxygenase-2 inhibitors Cancer Res 2000 ;  60 : 1306-1311
Duffin R.M., Weissmann B.A., Glasser D.B., Pettit T.H. Flurbiprofen in the treatment of corneal neovascularization induced by contact lenses Am J Ophthalmol 1982 ;  93 : 607-614
Harvey P.T., Cherry P.M. Indomethacin vs. dexamethasone in the suppression of corneal neovascularization Can J Ophthalmol 1983 ;  18 : 293-295
Dana M.R., Streilein J.W. Loss and restoration of immune privilege in eyes with corneal neovascularization Invest Ophthalmol Vis Sci 1996 ;  37 : 2485-2494
Takahashi K., Saishin Y., Saishin Y., Mori K., Ando A., Yamamoto S., and al. Topical nepafenac inhibits ocular neovascularization Invest Ophthalmol Vis Sci 2003 ;  44 : 409-415 [cross-ref]
Federici T.J. The non-antibiotic properties of tetracyclines: clinical potential in ophthalmic disease Pharmacol Res 2011 ;  64 : 614-623 [cross-ref]
Del Rosso J.Q., Thiboutot D., Gallo R., Webster G., Tanghetti E., Eichenfield L.F., and al. Consensus recommendations from the American Acne & Rosacea Society on the management of rosacea, part 3: a status report on systemic therapies Cutis 2014 ;  93 : 18-28
Su W., Li Z., Li F., Chen X., Wan Q., Liang D. Doxycycline-mediated inhibition of corneal angiogenesis: an MMP-independent mechanism Invest Ophthalmol Vis Sci 2013 ;  54 : 783-788 [cross-ref]
Xiao O., Xie Z.L., Lin B.W., Yin X.F., Pi R.B., Zhou S.Y. Minocycline inhibits alkali burn-induced corneal neovascularization in mice PLoS One 2012 ;  7 : e41858
Cox C.A., Amaral J., Salloum R., Guedez L., Reid T.W., Jaworski C., and al. Doxycycline's effect on ocular angiogenesis: an in vivo analysis Ophthalmology 2010 ;  117 : 1782-1791 [cross-ref]
Peyman G.A., Kazi A.A., Riazi-Esfahani M., Aydin E., Kivilcim M., Sanders D.R. The effect of combinations of flurbiprofen, low molecular weight heparin, and doxycycline on the inhibition of corneal neovascularization Cornea 2006 ;  25 : 582-585 [cross-ref]
Su W., Li Z., Li Y.Lin M., Yao L., Liu Y., and al. Doxycycline enhances the inhibitory effects of bevacizumab on corneal neovascularization and prevents its side effects Invest Ophthalmol Vis Sci 2011 ;  52 : 9108-9115 [cross-ref]
Belin M.W., Bouchard C.S., Frantz S., Chmielinska J. Topical cyclosporine in high-risk corneal transplants Ophthalmology 1989 ;  96 : 1144-1150 [cross-ref]
Poon A., Constantinou M., Lamoureux E., Taylor H.R. Topical cyclosporin A in the treatment of acute graft rejection: a randomized controlled trial Clin Exp Ophthalmol 2008 ;  36 : 415-421
Wei X., Chen X.M., Wang L., Song J.P., Deng Y.P. Effects of immunosuppressants after penetrating keratoplasty: meta-analysis of randomized controlled trials Int J Ophthalmol 2011 ;  4 : 529-536
Shimazaki J., Den S., Omoto M., Satake Y., Shimmura S., Tsubota K. Prospective, randomized study of the efficacy of systemic cyclosporine in high-risk corneal transplantation Am J Ophthalmol 2011 ;  152 : 33e1-39e1
Andreoli C.M., Miller J.W. Anti-vascular endothelial growth factor therapy for ocular neovascular disease Curr Opin Ophthalmol 2007 ;  18 : 502-508 [cross-ref]
Benayoun Y., Adenis J.P., Casse G., Forte R., Robert P.Y. Effects of subconjunctival bevacizumab on corneal neovascularization: results of a prospective study Cornea 2012 ;  31 : 937-944 [cross-ref]
Ferrara N., Gerber H.P., LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors Nat Med 2003 ;  9 : 669-676 [cross-ref]
Presta L.G., Chen H., O’Connor S.J., Chisholm V., Meng Y.G., Krummen L., and al. Humanization of an anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disorders Cancer Res 1997 ;  57 : 4593-4599
Witte L., Hicklin D.J., Zhu Z., Pytowski B., Kotanides H., Rockwell P., and al. Monoclonal antibodies targeting the VEGF receptor-2 (Flk1/KDR) as an anti-angiogenic therapeutic strategy Cancer Metastasis Rev 1998 ;  17 : 155-161 [cross-ref]
Aiello L.P., Pierce E.A., Foley E.D., Takagi H., Chen H., Riddle L., and al. Suppression of retinal neovascularization in vivo by inhibition of vascular endothelial growth factor (VEGF) using soluble VEGF-receptor chimeric proteins Proc Natl Acad Sci U S A 1995 ;  92 : 10457-10461 [cross-ref]
Singh N., Higgins E., Amin S., Jani P., Richter E., Patel A., and al. Unique homologous siRNA blocks hypoxia-induced VEGF upregulation in human corneal cells and inhibits and regresses murine corneal neovascularization Cornea 2007 ;  26 : 65-72
Fong T.A., Shawver L.K., Sun L., Tang C., App H., Powell T.J., and al. SU5416 is a potent and selective inhibitor of the vascular endothelial growth factor receptor (Flk-1/KDR) that inhibits tyrosine kinase catalysis, tumor vascularization, and growth of multiple tumor types Cancer Res 1999 ;  59 : 99-106
Ferrara N., Hillan K.J., Novotny W. Bevacizumab (Avastin), a humanized anti-VEGF monoclonal antibody for cancer therapy Biochem Biophys Res Commun 2005 ;  333 : 328-335 [cross-ref]
Kodjikian L., Souied E.H., Mimoun G., Mauget-Faysse M., Behar-Cohen F., Decullier E., and al. Ranibizumab versus bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration: results from the GEFAL non-inferiority randomized trial Ophthalmology 2013 ;  120 : 2300-2309 [cross-ref]
Ho A.C., Scott I.U., Kim S.J., Brown G.C., Brown M.M., Ip M.S., and al. Anti-vascular endothelial growth factor pharmacotherapy for diabetic macular edema: a report by the American Academy of Ophthalmology Ophthalmology 2012 ;  119 : 2179-2188 [cross-ref]
Bahar I., Kaiserman I., McAllum P., Rootman D., Slomovic A. Subconjunctival bevacizumab injection for corneal neovascularization Cornea 2008 ;  27 : 142-147 [cross-ref]
You I.C., Kang I.S., Lee S.H., Yoon K.C. Therapeutic effect of subconjunctival injection of bevacizumab in the treatment of corneal neovascularization Acta Ophthalmol 2009 ;  87 : 653-658 [cross-ref]
Bock F., Konig Y., Kruse F., Baier M., Cursiefen C. Bevacizumab (Avastin) eye drops inhibit corneal neovascularization Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2008 ;  246 : 281-284 [cross-ref]
Dastjerdi M.H., Al-Arfaj K.M., Nallasamy N., Hamrah P., Jurkunas U.V., Pineda R., and al. Topical bevacizumab in the treatment of corneal neovascularization: results of a prospective, open-label, noncomparative study Arch Ophthalmol 2009 ;  127 : 381-389 [cross-ref]
Koenig Y., Bock F., Horn F., Kruse F., Straub K., Cursiefen C. Short- and long-term safety profile and efficacy of topical bevacizumab (Avastin) eye drops against corneal neovascularization Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2009 ;  247 : 1375-1382 [cross-ref]
Petsoglou C., Balaggan K.S., Dart J.K., Bunce C., Xing W., Ali R.R., and al. Subconjunctival bevacizumab induces regression of corneal neovascularisation: a pilot randomised placebo-controlled double-masked trial Br J Ophthalmol 2013 ;  97 : 28-32 [cross-ref]
Kim S.W., Ha B.J., Kim E.K., Tchah H., Kim T.I. The effect of topical bevacizumab on corneal neovascularization Ophthalmology 2008 ;  115 : e33-e38 [cross-ref]
Mackenzie S.E., Tucker W.R., Poole T.R. Bevacizumab (avastin) for corneal neovascularization – corneal light shield soaked application Cornea 2009 ;  28 : 246-247 [cross-ref]
DeStafeno J.J., Kim T. Topical bevacizumab therapy for corneal neovascularization Arch Ophthalmol 2007 ;  125 : 834-836 [cross-ref]
Erdurmus M., Totan Y. Subconjunctival bevacizumab for corneal neovascularization Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2007 ;  245 : 1577-1579 [cross-ref]
Uy H.S., Chan P.S., Ang R.E. Topical bevacizumab and ocular surface neovascularization in patients with Stevens-Johnson syndrome Cornea 2008 ;  27 : 70-73 [cross-ref]
Qian C.X., Bahar I., Levinger E., Rootman D. Combined use of superficial keratectomy and subconjunctival bevacizumab injection for corneal neovascularization Cornea 2008 ;  27 : 1090-1092 [cross-ref]
Zaki A.A., Farid S.F. Subconjunctival bevacizumab for corneal neovascularization Acta Ophthalmol 2010 ;  88 : 868-871 [cross-ref]
Papathanassiou M., Theodossiadis P.G., Liarakos V.S., Rouvas A., Giamarellos-Bourboulis E.J., Vergados I.A. Inhibition of corneal neovascularization by subconjunctival bevacizumab in an animal model Am J Ophthalmol 2008 ;  145 : 424-431 [inter-ref]
Ellenberg D., Azar D.T., Hallak J.A., Tobaigy F., Han K.Y., Jain S., and al. Novel aspects of corneal angiogenic and lymphangiogenic privilege Prog Retin Eye Res 2010 ;  29 : 208-248 [cross-ref]
Jo N., Mailhos C., Ju M., Cheung E., Bradley J., Nishijima K., and al. Inhibition of platelet-derived growth factor B signaling enhances the efficacy of anti-vascular endothelial growth factor therapy in multiple models of ocular neovascularization Am J Pathol 2006 ;  168 : 2036-2053 [cross-ref]
Zheng M., Deshpande S., Lee S., Ferrara N., Rouse B.T. Contribution of vascular endothelial growth factor in the neovascularization process during the pathogenesis of herpetic stromal keratitis J Virol 2001 ;  75 : 9828-9835 [cross-ref]
Azar D.T. Corneal angiogenic privilege: angiogenic and antiangiogenic factors in corneal avascularity, vasculogenesis, and wound healing (an American Ophthalmological Society thesis) Trans Am Ophthalmol Soc 2006 ;  104 : 264-302
Stevenson W., Cheng S.F., Dastjerdi M.H., Ferrari G., Dana R. Corneal neovascularization and the utility of topical VEGF inhibition: ranibizumab (Lucentis) vs bevacizumab (Avastin) Ocul Surf 2012 ;  10 : 67-83 [cross-ref]
Dastjerdi M.H., Sadrai Z., Saban D.R., Zhang Q., Dana R. Corneal penetration of topical and subconjunctival bevacizumab Invest Ophthalmol Vis Sci 2011 ;  52 : 8718-8723 [cross-ref]
Signorello L., Pucciarelli S., Bonacucina G., Polzonetti V., Cespi M., Perinelli D.R., and al. Quantification, microbial contamination, physico-chemical stability of repackaged bevacizumab stored under different conditions Curr Pharm Biotechnol 2014 ;  15 : 113-119 [cross-ref]
Paul M., Vieillard V., Roumi E., Cauvin A., Despiau M.C., Laurent M., and al. Long-term stability of bevacizumab repackaged in 1mL polypropylene syringes for intravitreal administration Ann Pharm Fr 2012 ;  70 : 139-154 [inter-ref]
Nomoto H., Shiraga F., Kuno N., Kimura E., Fujii S., Shinomiya K., and al. Pharmacokinetics of bevacizumab after topical, subconjunctival, and intravitreal administration in rabbits Invest Ophthalmol Vis Sci 2009 ;  50 : 4807-4813 [cross-ref]
Oh J.Y., Kim M.K., Wee W.R. Subconjunctival and intracorneal bevacizumab injection for corneal neovascularization in lipid keratopathy Cornea 2009 ;  28 : 1070-1073 [cross-ref]
Hashemian M.N., Zare M.A., Rahimi F., Mohammadpour M. Deep intrastromal bevacizumab injection for management of corneal stromal vascularization after deep anterior lamellar keratoplasty, a novel technique Cornea 2011 ;  30 : 215-218 [cross-ref]
Moisseiev E., Waisbourd M., Ben-Artsi E., Levinger E., Barak A., Daniels T., and al. Pharmacokinetics of bevacizumab after topical and intravitreal administration in human eyes Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2014 ;  252 : 331-337 [cross-ref]
Ferrara N., Hillan K.J., Gerber H.P., Novotny W. Discovery and development of bevacizumab, an anti-VEGF antibody for treating cancer Nat Rev Drug Discov 2004 ;  3 : 391-400 [cross-ref]
Ferrari G., Dastjerdi M.H., Okanobo A., Cheng S.F., Amparo F., Nallasamy N., and al. Topical ranibizumab as a treatment of corneal neovascularization Cornea 2013 ;  32 : 992-997 [cross-ref]
Akar E.E., Oner V., Kucukerdonmez C., Aydin Akova Y. Comparison of subconjunctivally injected bevacizumab, ranibizumab, and pegaptanib for inhibition of corneal neovascularization in a rat model Int J Ophthalmol 2013 ;  6 : 136-140
Kim J.H., Seo H.W., Han H.C., Lee J.H., Choi S.K., Lee D. The effect of bevacizumab versus ranibizumab in the treatment of corneal neovascularization: a preliminary study Korean J Ophthalmol 2013 ;  27 : 235-242 [cross-ref]
Oliveira H.B., Sakimoto T., Javier J.A., Azar D.T., Wiegand S.J., Jain S., and al. VEGF Trap(R1R2) suppresses experimental corneal angiogenesis Eur J Ophthalmol 2010 ;  20 : 48-54
Bachmann B.O., Luetjen-Drecoll E., Bock F., Wiegand S.J., Hos D., Dana R., and al. Transient postoperative vascular endothelial growth factor (VEGF)-neutralisation improves graft survival in corneas with partly regressed inflammatory neovascularisation Br J Ophthalmol 2009 ;  93 : 1075-1080 [cross-ref]
Provost N., Le Meur G., Weber M., Mendes-Madeira A., Podevin G., Cherel Y., and al. Biodistribution of rAAV vectors following intraocular administration: evidence for the presence and persistence of vector DNA in the optic nerve and in the brain Mol Ther 2005 ;  11 : 275-283 [cross-ref]
Andrieu-Soler C., Bejjani R.A., de Bizemont T., Normand N., BenEzra D., Behar-Cohen F. Ocular gene therapy: a review of non-viral strategies Mol Vis 2006 ;  12 : 1334-1347
Kim B., Tang Q., Biswas P.S., Xu J., Schiffelers R.M., Xie F.Y., and al. Inhibition of ocular angiogenesis by siRNA targeting vascular endothelial growth factor pathway genes: therapeutic strategy for herpetic stromal keratitis Am J Pathol 2004 ;  165 : 2177-2185 [cross-ref]
Zuo L., Fan Y., Wang F., Gu Q., Xu X. A siRNA targeting vascular endothelial growth factor-A inhibiting experimental corneal neovascularization Curr Eye Res 2010 ;  35 : 375-384 [cross-ref]
Al-Mahmood S., Colin S., Farhat N., Thorin E., Steverlynck C., Chemtob S. Potent in vivo antiangiogenic effects of GS-101 (5′-TATCCGGAGGGCTCGCCATGCTGCT-3′), an antisense oligonucleotide preventing the expression of insulin receptor substrate-1 J Pharmacol Exp Ther 2009 ;  329 : 496-504 [cross-ref]
Hos D., Regenfuss B., Bock F., Onderka J., Cursiefen C. Blockade of insulin receptor substrate-1 inhibits corneal lymphangiogenesis Invest Ophthalmol Vis Sci 2011 ;  52 : 5778-5785 [cross-ref]
Cursiefen C., Viaud E., Bock F., Geudelin B., Ferry A., Kadlecova P., and al. Aganirsen antisense oligonucleotide eye drops inhibit keratitis-induced corneal neovascularization and reduce need for transplantation: the I-CAN Study Ophthalmology 2014 ;  121 : 1683-1692 [cross-ref]
Kain H., Goldblum D., Geudelin B., Thorin E., Beglinger C. Tolerability and safety of GS-101 eye drops, an antisense oligonucleotide to insulin receptor substrate-1: a ‘first in man’ phase I investigation Br J Clin Pharmacol 2009 ;  68 : 169-173 [cross-ref]
Cloutier F., Lawrence M., Goody R., Lamoureux S., Al-Mahmood S., Colin S., and al. Antiangiogenic activity of aganirsen in nonhuman primate and rodent models of retinal neovascular disease after topical administration Invest Ophthalmol Vis Sci 2012 ;  53 : 1195-1203 [cross-ref]
Kumar R., Knick V.B., Rudolph S.K., Johnson J.H., Crosby R.M., Crouthamel M.C., and al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic correlation from mouse to human with pazopanib, a multikinase angiogenesis inhibitor with potent antitumor and antiangiogenic activity Mol Cancer Ther 2007 ;  6 : 2012-2021 [cross-ref]
van der Graaf W.T., Blay J.Y., Chawla S.P., Kim D.W., Bui-Nguyen B., Casali P.G., and al. Pazopanib for metastatic soft-tissue sarcoma (PALETTE): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial Lancet 2012 ;  379 : 1879-1886 [cross-ref]
Takahashi K., Saishin Y., Saishin Y., King A.G., Levin R., Campochiaro P.A. Suppression and regression of choroidal neovascularization by the multitargeted kinase inhibitor pazopanib Arch Ophthalmol 2009 ;  127 : 494-499 [cross-ref]
Yafai Y., Yang X.M., Niemeyer M., Nishiwaki A., Lange J., Wiedemann P., and al. Anti-angiogenic effects of the receptor tyrosine kinase inhibitor, pazopanib, on choroidal neovascularization in rats Eur J Pharmacol 2011 ;  666 : 12-18 [cross-ref]
Thakur A., Scheinman R.I., Rao V.R., Kompella U.B. Pazopanib, a multitargeted tyrosine kinase inhibitor, reduces diabetic retinal vascular leukostasis and leakage Microvasc Res 2011 ;  82 : 346-350 [cross-ref]
Amparo F., Sadrai Z., Jin Y., Alfonso-Bartolozzi B., Wang H., Shikari H., and al. Safety and efficacy of the multitargeted receptor kinase inhibitor pazopanib in the treatment of corneal neovascularization Invest Ophthalmol Vis Sci 2013 ;  54 : 537-544 [cross-ref]
Nirankari V.S. Laser photocoagulation for corneal stromal vascularization Trans Am Ophthalmol Soc 1992 ;  90 : 595-669
Baer J.C., Foster C.S. Corneal laser photocoagulation for treatment of neovascularization. Efficacy of 577nm yellow dye laser Ophthalmology 1992 ;  99 : 173-179 [cross-ref]
Parsa C.F., Temprano J., Wilson D., Green W.R. Hemorrhage complicating YAG laser feeder vessel coagulation of cornea vascularization Cornea 1994 ;  13 : 264-268 [cross-ref]
Nirankari V.S., Baer J.C. Corneal argon laser photocoagulation for neovascularization in penetrating keratoplasty Ophthalmology 1986 ;  93 : 1304-1309 [cross-ref]
Gerten G. Bevacizumab (avastin) and argon laser to treat neovascularization in corneal transplant surgery Cornea 2008 ;  27 : 1195-1199 [cross-ref]
Pai V.H., Handary S.V. Necrotizing scleritis following laser therapy for corneal vascularization Ann Ophthalmol (Skokie) 2009 ;  41 : 50-51
Marsh R.J., Marshall J. Treatment of lipid keratopathy with the argon laser Br J Ophthalmol 1982 ;  66 : 127-135 [cross-ref]
Fingar V.H. Vascular effects of photodynamic therapy J Clin Laser Med Surg 1996 ;  14 : 323-328
Fossarello M., Peiretti E., Zucca I., Serra A. Photodynamic therapy of corneal neovascularization with verteporfin Cornea 2003 ;  22 : 485-488 [cross-ref]
Yoon K.C., You I.C., Kang I.S., Im S.K., Ahn J.K., Park Y.G., and al. Photodynamic therapy with verteporfin for corneal neovascularization Am J Ophthalmol 2007 ;  144 : 390-395 [inter-ref]
Goh Y.W., McGhee C.N., Patel D.V., Barnes R., Misra S. Treatment of herpes zoster related corneal neovascularisation and lipid keratopathy by photodynamic therapy Clin Exp Optom 2013 ;  96 : 274-27710.1111/cxo. 12110
Sheppard J.D., Epstein R.J., Lattanzio F.A., Marcantonio D., Williams P.B. Argon laser photodynamic therapy of human corneal neovascularization after intravenous administration of dihematoporphyrin ether Am J Ophthalmol 2006 ;  141 : 524-529 [inter-ref]
Yoon K.C., Im S.K., Park H.Y. Recurrent herpes simplex keratitis after verteporfin photodynamic therapy for corneal neovascularization Cornea 2010 ;  29 : 465-467
Corrent G., Roussel T.J., Tseng S.C., Watson B.D. Promotion of graft survival by photothrombotic occlusion of corneal neovascularization Arch Ophthalmol 1989 ;  107 : 1501-1506 [cross-ref]
Brooks B.J., Ambati B.K., Marcus D.M., Ratanasit A. Photodynamic therapy for corneal neovascularisation and lipid degeneration Br J Ophthalmol 2004 ;  88 : 840
You I.C., Im S.K., Lee S.H., Yoon K.C. Photodynamic therapy with verteporfin combined with subconjunctival injection of bevacizumab for corneal neovascularization Cornea 2011 ;  30 : 30-33 [cross-ref]
Pillai C.T., Dua H.S., Hossain P. Fine needle diathermy occlusion of corneal vessels Invest Ophthalmol Vis Sci 2000 ;  41 : 2148-2153
Wertheim M.S., Cook S.D., Knox-Cartwright N.E., Van D.L., Tole D.M. Electrolysis-needle cauterization of corneal vessels in patients with lipid keratopathy Cornea 2007 ;  26 : 230-231 [cross-ref]
Koenig Y., Bock F., Kruse F.E., Stock K., Cursiefen C. Angioregressive pretreatment of mature corneal blood vessels before keratoplasty: fine-needle vessel coagulation combined with anti-VEGFs Cornea 2012 ;  31 : 887-892 [cross-ref]
Holland E.J. Epithelial transplantation for the management of severe ocular surface disease Trans Am Ophthalmol Soc 1996 ;  94 : 677-743
Kenyon K.R., Tseng S.C. Limbal autograft transplantation for ocular surface disorders Ophthalmology 1989 ;  96 : 709-722[discussion 22–3].
Pellegrini G., Traverso C.E., Franzi A.T., Zingirian M., Cancedda R., De Luca M. Long-term restoration of damaged corneal surfaces with autologous cultivated corneal epithelium Lancet 1997 ;  349 : 990-993 [cross-ref]
Pauklin M., Steuhl K.P., Meller D. Characterization of the corneal surface in limbal stem cell deficiency and after transplantation of cultivated limbal epithelium Ophthalmology 2009 ;  116 : 1048-1056 [cross-ref]
Ricardo J.R., Cristovam P.C., Filho P.A., Farias C.C., de Araujo A.L., Loureiro R.R., and al. Transplantation of conjunctival epithelial cells cultivated ex vivo in patients with total limbal stem cell deficiency Cornea 2013 ;  32 : 221-228 [cross-ref]
Sotozono C., Inatomi T., Nakamura T., Koizumi N., Yokoi N., Ueta M., and al. Visual improvement after cultivated oral mucosal epithelial transplantation Ophthalmology 2013 ;  120 : 193-200 [cross-ref]
Tseng S.C., Espana E.M., Kawakita T., Di Pascuale M.A., Li W., He H., and al. How does amniotic membrane work? Ocul Surf 2004 ;  2 : 177-187 [cross-ref]
Cauchi P.A., Ang G.S., Azuara-Blanco A., Burr J.M. A systematic literature review of surgical interventions for limbal stem cell deficiency in humans Am J Ophthalmol 2008 ;  146 : 251-259 [inter-ref]
Chien Y., Liao Y.W., Liu D.M., Lin H.L., Chen S.J., Chen H.L., and al. Corneal repair by human corneal keratocyte-reprogrammed iPSCs and amphiphatic carboxymethyl-hexanoyl chitosan hydrogel Biomaterials 2012 ;  33 : 8003-8016 [cross-ref]
Hayashi R., Ishikawa Y., Ito M., Kageyama T., Takashiba K., Fujioka T., and al. Generation of corneal epithelial cells from induced pluripotent stem cells derived from human dermal fibroblast and corneal limbal epithelium PLoS One 2012 ;  7 : e45435



© 2015  Elsevier Masson SAS. All Rights Reserved.
EM-CONSULTE.COM is registrered at the CNIL, déclaration n° 1286925.
As per the Law relating to information storage and personal integrity, you have the right to oppose (art 26 of that law), access (art 34 of that law) and rectify (art 36 of that law) your personal data. You may thus request that your data, should it be inaccurate, incomplete, unclear, outdated, not be used or stored, be corrected, clarified, updated or deleted.
Personal information regarding our website's visitors, including their identity, is confidential.
The owners of this website hereby guarantee to respect the legal confidentiality conditions, applicable in France, and not to disclose this data to third parties.
Close
Article Outline