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Archives de pédiatrie
Volume 22, n° 12S1
pages 1224-1230 (décembre 2015)
Doi : 10.1016/S0929-693X(16)30005-7
Diagnostic et histoire naturelle de la dystrophie musculaire de Duchenne
Diagnosis and natural history of Duchenne muscular dystrophy
 

I. Desguerre a, , V. Laugel b
a Centre de référence Maladies neuromusculaires GNMH, Filière FILNEMUS, Hôpital Necker Enfants Malades, 149 rue de Sèvres, 75015 Paris, France 
b Unité de neuropématrie, CHU Strasbourg, France 

* Auteur correspondant Auteur correspondant
Summary

Duchenne myopathy is today the most frequently encountered progressive muscular dystrophy in children, with an inexorable, progressive development to death in the third decade. Improvement in survival is related to improvement in orthopaedic management, early screening of cardiac and respiratory complications, but no curative therapy can be applied today beyond recent pharmacogenetic advances. This diagnosis is raised with evidence of proximal muscular deficit beginning after an interval free of symptoms lasting from 1 to several years. Muscular dystrophy’s mechanism is suggested by a significant increase in CK (creatine kinase) and confirmed by muscle biopsy. The clinical motor and cognitive heterogeneity of this disease and its natural history need to be well known because it conditions future therapeutic trials. Identification of outcome measures such as the 6-minute walk test, the MFM score, manual muscle testing musculaire, or biomarkers is indispensable for patient follow-up and collaborative studies.

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Résumé

La myopathie de Duchenne est à ce jour la dystrophie musculaire progressive la plus fréquente chez l’enfant avec une évolution inexorable, progressive conduisant au décès dans la troisième décennie. L’amélioration de la survie est liée à l’amélioration de la prise en charge orthopédique, au dépistage précoce des complications cardiaques et respiratoires mais aucune thérapeutique curative n’est applicable à ce jour en dehors des pistes pharmacogénétiques récentes. Ce diagnostic est évoqué devant un déficit musculaire progressif proximal débutant après un intervalle libre de une à plusieurs années. Le mécanisme de dystrophie musculaire est évoqué devant une augmentation significative des CK (créatine kinase) et confirmé par la biopsie musculaire. L’hétérogénéité clinique motrice et cognitive de cette pathologie et son histoire naturelle nécessite d’être bien connue car elle conditionne les essais thérapeutiques à venir. L’identification d’« outcome measures » comme le score de 6 min de marche, le score MFM, le testing musculaire manuel ou de biomarqueurs est indispensable pour le suivi des patients et les études collaboratives.

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Introduction la myopathie de Duchenne

La myopathie de Duchenne est à ce jour la dystrophie musculaire progressive la plus fréquente chez l’enfant avec une évolution inexorable, progressive conduisant au décès dans la troisième décennie [1]. L’amélioration de la survie est liée à l’amélioration de la prise en charge orthopédique, au dépistage précoce des complications cardiaques et respiratoires mais aucune thérapeutique curative n’est applicable à ce jour. En 1851, Edward Meryon rapporte dans Lancet, le cas de 9 garçons issus de trois familles différentes atteints d’une faiblesse musculaire progressive. En 1868, Duchenne décrit dans les Archives Générales de Médecine une nouvelle forme de maladie musculaire à propos d’une série personnelle de 13 cas de garçons qui développent durant l’enfance une faiblesse musculaire progressive avec un aspect initial pseudo hypertrophique et un décès par insuffisance respiratoire vers 15 ans. Durant un siècle, la description reste clinique avec la découverte de l’élévation de la créatine kinase sérique, la confirmation de la transmission liée à l’X et la description plus précise des lésions neuropathologiques par Bell [2] ( Figure 1, Figure 2) . La localisation et, la découverte du gène puis de la protéine dystrophine et de sa structure et du complexe glycosarcolemmique, dont fait partie la dystrophine, va permettre de comprendre en partie les mécanismes moléculaires et cellulaires à l’origine de cette dystrophie musculaire et d’élaborer des stratégies thérapeutiques.



Figure 1


Figure 1. 

Muscle deltoïde. Coloration trichrome de Gomori. Dystrophie musculaire Fibrose endomysiale et périmysiale en bleu. Fibre musculaire hypercontractée fuchsinophile. Irrégularité decalibre des fibres musculaires et nécrose. (I. Desguerre, Laboratoire histologie du Pr Gherardi, Hôpital Henri Mondor)

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Figure 2


Figure 2. 

Analyse en western blot des protéines musculaires du complexe glycosarcolemnique (Dr F. Leturcq, Laboratoire biochimie génétique, Hôpital Cochin).

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L’incidence de la dystrophie musculaire de Duchenne est évaluée à 1/3500 naissances mâles au pays de Galles [1]. Ces données sont confortées par celles de la base de Leyden avec une prévalence de 23,7/100 000 naissances mâles (1/4213) [3]. L’incidence des mutations dans le gène de la dystrophine est de l’ordre de 1/10000. La prévalence du statut de transmettrice de dystrophinopathie (Becker et Duchenne) est estimée à 40/100 000.

La description clinique évolutive dans quelques grandes séries confirme les grandes caractéristiques cliniques de la DMD. Les constantes néonatales sont normales et le développement staturopondéral initial aussi, même si un certain nombre de patients atteints de DMD ont une petite taille dès 2 ans. Les premiers symptômes rapportés par les parents sont le retard psychomoteur, la difficulté à courir et monter les escaliers, les chutes fréquentes. Sur une série de 283 DMD avec un suivi de 2 à 10 ans une hétérogénéité clinique est indiscutable en termes de force musculaire mais aussi de fonction cardiaque et respiratoire [3]. Globalement, les enfants de la série perdent la marche après 8 ans avec plutôt un plateau entre 3 et 6 ans mais une certaine hétérogénéité évolutive se confirme. Il faut noter que ces études ont été réalisées avant la découverte du gène et de la protéine et que le diagnostic est clinique incluant probablement des patients avec un peu de dystrophine résiduelle et donc de possible formes intermédiaires.

La série de la base de Leyden porte sur 473 DMD nés entre 1961 et 1982. Les patients ont été séparés en 2 groupes, G1 (1961-1974) où le diagnostic est uniquement clinique et G2 (1975-1982) où le diagnostic est génétique. Le diagnostic est plus précoce quand l’enfant a un retard psychomoteur global témoignant d’une atteinte cognitive (4,6 ans vs 5,8 ans). Les principaux symptômes conduisant au diagnostic étaient: le retard moteur (31,7 %), les chutes fréquentes (8,7 %), la marche tardive (6,8 %), le retard psychomoteur (5,7 %), la difficulté à monter les marches (3,4 %), la faiblesse musculaire (2,6 %), l’hypotonie (2,3 %), les CK élevées dans un contexte familial évocateur (1,5 %) et de découverte fortuite (1,2 %) [6]. Les 3 principales causes du décès sont cardiaques 30 %, insuffisance respiratoire 25 % et infection pulmonaire 18,6 %. [3]

La stratégie diagnostique face à une dystrophie musculaire suspectée est bien établie

Ce diagnostic est évoqué devant un déficit musculaire progressif proximal débutant après un intervalle libre de une à plusieurs années. Le mécanisme de dystrophie musculaire est évoqué devant une augmentation significative des CK (créatine kinase). L’EMG, montrant un tracé myogène, est peu contributif. La biopsie musculaire généralement réalisée dans le quadriceps ou le deltoïde à ciel ouvert nécessite des conditions de prélèvement correct avec une partie en fixation dans l’isopenthane et congélation immédiate pour permettre des coupes au cryostat et un fragment congelé pour l’analyse en western Blot. Une analyse complète confirme en histologie classique la dystrophie musculaire avec un phénomène de nécrose régénération associée à une fibrose endomysiale progressive et une adipose plus tardive ( Figure 1) . L’analyse en immunohistochimie des différentes protéines membranaires du complexe glycosarcolemmique permet d’identifier la protéine déficitaire. Cette analyse est complétée par l’analyse en western blot qui permet une quantification des protéines du complexe DAG (dystrophin associated glycoprotein ): dystrophine, sarcoglycans (α, β, χ, δ, dysferline, calpaine, cavéoline, α-dystroglycan ( Figure 2) et confirmera l’absence de dystrophine (< 5 %).

Un prélèvement de 10 ml de sang total sur EDTA pour analyser le gène de la dystrophine confirmera le diagnostic en identifiant soit une délétion, soit une duplication soit une mutation ponctuelle (la génétique est traitée dans un autre chapitre).

L’histoire naturelle de la DMD

Nous avons étudié l’évolution sur 10 ans d’une cohorte de 75 patients Duchenne caractérisés sur le plan génétique avec une absence complète de dystrophine musculaire par western blot et immunohistochimie, suivis par la même équipe médicale et sans traitement par corticoïdes [4]. Une analyse multiparamétrique des données musculaires fonctionnelles, cardiaques, respiratoires et cognitives a mis en évidence quatre sous-groupes de patients DMD. Le groupe A (20 %) présente une atteinte intellectuelle importante avec un retard psychomoteur d’emblée qui est le symptôme diagnostique, une marche tardive (> 18 mois), une atteinte musculaire (perte de marche à 8 ans), cardiaque (72 % ont une cardiomyopathie avant 12 ans) et respiratoire (arrêt de la croissance pulmonaire avant 10 ans et CV à 60 % à 10 ans) sévère. Le groupe B (28 %) est une forme classique de DMD avec des fonctions cognitives limites (border line ou atteinte modérée) et évolution motrice médiane (perte de marche à 9,8 ans). Le groupe C (22 %) n’a pas d’atteinte intellectuelle et surtout un bon pronostic moteur avec un âge de perte de marche supérieur à 11 ans, une atteinte respiratoire plus tardive ainsi que la scoliose (p < 0,01). Le groupe D (30 %) a les meilleures performances intellectuelles mais un mauvais pronostic moteur très différent du groupe C [4]. Une corrélation génotype phénotype n’a été retrouvée que pour l’atteinte cognitive: les patients ayant une atteinte cognitive sévère ont des mutations réparties dans la partie N terminale du gène après l’exon 50 impliquant les transcrits DP 71 et DP140 comme rapporté dans plusieurs publications [4]. La sévérité de l’atteinte motrice n’a, par contre, pas pu être corrélée au statut génétique des patients et a nécessité la recherche de facteurs épigénétiques par l’analyse des biopsies musculaires de ces patients [5]. Le couplage d’une analyse précise morphométrique et stéréologique des biopsies musculaires initiales des patients (nécrose régénération musculaire, fibres musculaires hypercontractées, adipocytes, œdème interstitiel, fibrose endomysiale et périmysiale) et de données cliniques motrices simples (âge de la marche, âge de perte de la marche, âge de la scoliose, testing musculaire global (score Manual Muscle Testing (MMT)) et du quadriceps à 10 ans) a permis par une analyse statistique multiparamétrique d’identifier clairement la fibrose endomysiale comme marqueur précoce de mauvais devenir moteur (perte de marche précoce) (p < 0,002). Cette fibrose endomysiale est indépendante de la fibrose périmysiale et des autres paramètres de nécrose régénération et du nombre de fibres musculaires [5]. Elle entretient un cercle vicieux favorisant le rôle profibrosant des macrophages musculaires, limitant la régénération musculaire induites par les cellules satellites et favorisant la souffrance ischémique en augmentant la distance myocytes/capillaires (Tableau I) [5].

L’évolution motrice et orthopédique des patients

La marche est acquise le plus souvent dans les limites supérieures de l’âge normal même si ensuite 50 % des enfants en général n’ont jamais couru de façon déliée. Entre 3 et 6 ans, la marche est en hyperlordose, dandinante et le signe de Gowers apparaît témoignant du déficit musculaire pelvien. Entre 6 et 11 ans la force musculaire au niveau des ceintures décroît de façon quasi linéaire [6] avec une atteinte symétrique mais prédominante dans certains muscles conduisant à des déséquilibres et des rétractions tendineuses asymétriques : fléchisseurs de nuque < extenseurs de nuque, biceps et triceps < deltoïde, extenseurs de hanches (moyen fessier et grand fessier) < fléchisseurs de hanches (TFL), quadriceps < ischiojambiers, tibialis antérieur et peronéen < tibialis postérieur et soleus. Les muscles de la face et oculomoteurs sont respectés longtemps en dehors du sternocléidomastoïdien. Les réflexes ostéotendineux disparaissent dans 50 % des cas après l’âge de 10 ans. Des rétractions au niveau des fléchisseurs de hanches et tendons d’Achille s’installent parfois avant 6 ans, toujours entre 6 et 11 ans La perte de la force musculaire n’est pas corrélée de façon linéaire à la perte de fonction telle que la montée des escaliers avec ou sans aide, la distance de marche, le relevé de la position assise à debout [7]. Le score de Vignos côté de 1 à 9 montre une perte de ces fonctions en 2-3 ans [7]. La diminution des muscles abdominaux et paraspinaux conduit à un effondrement en cyphose après 10 ans lors de la perte de la marche puis à une scoliose dorsolombaire. Le score de Brooke teste aussi la fonction des membres supérieurs et atteste d’une hétérogénéité évolutive sur une série de 114 patients DMD. Ce score indicateur de force musculaire globale décroit de 0,4 unité par an avec une échelle de 0 à 10 [7]. L’utilisation du score manuel de force musculaire (MMT) par différentes équipes pour de futurs essais thérapeutiques a montré sa puissance mais aussi ses limites. En fait la variabilité évolutive des patients, leur compréhension et collaboration selon l’âge et l’atteinte cognitive ainsi que celle de la technique selon l’examinateur a rendu plus prudent sur l’usage de la MMT en vue d’essais thérapeutiques [8]. La prise en charge des rétractions tendineuses des membres inférieurs reste difficile et contestée sur certains points. L’usage d’orthèses de nuit, mollets plantes ou cruropédieuses est préconisée par certaines équipes dès le début de l’enraidissement du tendon d’Achille. Pour d’autres, les orthèses sont uniquement indiquées de jour pour permettre une marche aidée lorsque la force musculaire décroît ou l’usage de série de plâtre réducteurs en cas de rétractions modérées. Les ténotomies des membres inférieurs lors de rétractions des tendons d’Achille, des fléchisseurs de hanches ou des tenseurs du fascia lata ne permettent pas de reprendre une marche perdue mais sont proposées par certaines équipes après la perte de marche pour éviter le bassin oblique et permettre de poursuivre une verticalisation passive [9]. La scoliose est quasi constante. Sur une série de 123 DMD, dont 1/3 étaient sous corticoïdes, 77 % des patients avaient une scoliose avec un angle supérieur à 30 º à un âge moyen de 12 ans. Seuls 50 % d’entre eux ont été arthrodésés et la survenue de la scoliose est corrélée à l’âge de perte de marche. La prise en charge chirurgicale améliore la durée et la qualité de vie des patients de façon indiscutable ainsi que la fonction respiratoire si elle est réalisée au bon moment avant une déformation orthopédique trop importante et avec une fonction respiratoire (Capacité Vitale (CV) > 1 litre) et cardiaque encore préservée (Fraction d’Ejection du Ventricule Gauche (FEVG) >50 %) [10].

Atteinte des muscles respiratoires

L’atteinte des muscles respiratoires notée très tôt par Duchenne est la cause principale du décès en l’absence de prise en charge. L’atteinte des muscles respiratoires ne s’exprime sur le plan clinique que tardivement, après 12 ans en moyenne, alors qu’elle est précoce si on analyse finement la physiologie et la capacité de travail des muscles respiratoires. La capacité résiduelle fonctionnelle est normale jusqu’à 12-14 ans témoignant d’un volume pulmonaire initial normal et d’une croissance pulmonaire préservée. Dès l’âge de 6 ans, la capacité de travail des muscles expiratoires est abaissée alors que les épreuves fonctionnelles respiratoires (EFR) classiques (Capacité Vitale (CV) et Volume résiduel (VR)) sont normales. La capacité de travail des muscles expiratoires est abaissée de 50 % alors que la mesure de la CV est normale. L’augmentation du volume résiduel par rapport à la théorique dans un second temps témoigne de l’atteinte prédominante des muscles expiratoires. La diminution de la CV à partir de 10 ans en moyenne de 200 ml/an est régulière, conduisant à un syndrome restrictif franc à l’âge de 15 ans. L’usage du Sniff Nasal Pressure est un moyen non invasif de mesurer la pression maximale inspiratoire et un meilleur reflet de la capacité de travail des muscles inspiratoires que la CV. D’excellentes corrélations ont été réalisées chez les patients atteints de maladies neuromusculaires. La surveillance et les prises en charge respiratoires proposées sont assez standardisées. [11] Les EFR (CV et VR, Sniff test si possible) sont réalisées tous les ans jusqu’à 12 ans puis tous les 6 mois. Une surveillance de l’oxymétrie nocturne sera réalisée dès que la CV est inférieure à 1,25 I ou que le patient a plus de 15 ans ou qu’il présente de signes d’hypoventilation alvéolaire. L’existence d’une CV inférieure à 680 ml expose à un fort risque d’hypercapnie nocturne et nécessite donc un support ventilatoire nocturne [12]. L’usage de la ventilation non invasive (VNI) chez les patients atteints de DMD a fortement amélioré la survie des patients de l’ordre de 10 ans et encore davantage si le patient a été arthrodésé [12]. Les équipes anglo saxonnes, en particulier celle de Bach, sont par contre très hostiles au support ventilatoire sur trachéotomie qui est proposé chez les patients atteints de DMD en France dès que l’autonomie ventilatoire du patient est inférieure à 6 heures sur 26 heures.

Atteinte cardiaque

L’atteinte cardiaque dans la myopathie de Duchenne est bien connue, souvent asymptomatique jusqu’à 15 ans. Ces données sont confirmées dans une revue récente américaine de 128 cas [13] où le diagnostic de cardiomyopathie a été porté à 14,6 ans en moyenne. Mais dans l’expérience française, des anomalies plus précoces sont identifiées à l’échographie cardiaque sur la cinétique du ventricule gauche et en scintigraphie myocardique avant même l’âge de 10 ans dans 20 % des cas [14]. Un traitement préventif par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) est préconisé dès l’âge de 10 ans chez les patients DMD au vu de deux études réalisées par le groupe de cardiologie français: une en double aveugle et contre placebo a montré en 2005 un retard à l’apparition d’une cardiomyopathie chez les patients asymptomatiques traités par IEC entre 9,5 et 13 ans, un suivi de cohorte à 10 ans a montré une survie significativement supérieure dans le groupe traité précocement [15]. Ensuite, le traitement symptomatique de l’insuffisance cardiaque reste classique associant les β-bloquants, les IEC, les diurétiques. Les troubles du rythme cardiaque sont classiquement rapportés mais rarement en cause dans la mortalité précoce de ces patients. Ils sont surtout à type d’arythmie supraventriculaire.

La nutrition pose deux différents types de questions chez les patients DMD. Il est tout d’abord nécessaire de se référer aux courbes spécifiques établies pour les enfants DMD. D’une part, 40 % des patients DMD développent une obésité en dehors de toute prise de corticoïdes, avant l’âge de 12 ans et de la perte de la marche que cette prise de poids précipite [16, 17], sans explication physiologique ou hormonale à ce jour. Par ailleurs, après 18 ans, 44 % des DMD sont dénutris même en tenant compte de la fonte musculaire dans les calculs des indices de masse corporelle avec des difficultés de mastication et déglutition au premier plan qu’il est nécessaire de prendre en charge.

Atteinte cognitive

L’atteinte cognitive dans la DMD est classique et peut être dans 10 % des cas le mode de révélation de la myopathie de Duchenne. L’absence ou la diminution des transcrits de la dystrophine dans le système nerveux principalement dans les dendrites des cellules pyramidales du cortex et de l’hippocampe, ainsi que dans les cellules de Purkinje du cervelet conduit à des déficits cognitifs variables [18, 19]. Depuis la description initiale de Duchenne en 1868, un déficit cognitif a été mis en évidence avec un QI moyen de 85 chez les patients avec 30 % des patients présentant un QI inférieur à 70. Il existe une dissociation des QI verbal et performance en faveur du QI performance, contrairement à ce qui pourrait être attendu (différentielle de 5 à 8 points). Il existe une prévalence plus élevée des troubles envahissants du développement chez les patients DMD avec une prévalence de 4/100 vs 1,6/1000 dans la population générale et un taux estimé à 18 % de TSA (troubles du spectre autistique) dans la dernière étude [20].

Prise en charge pluridisciplinaire

La prise en charge pluridisciplinaire de ces patients paraît donc indispensable et reconnue par toutes les équipes et des recommandations internationales ont été émises en 2010 [21]. Elle a permis, en particulier grâce au suivi orthopédique, cardiaque et respiratoire, d’améliorer la survie des patients mais aussi la qualité de vie. Les équipes françaises assurent depuis 15-20 ans ce type de suivi pluridisciplinaire coordonné et de ce fait ont acquis une expérience dans la prise en charge des patients DMD assurant une meilleure survie à long terme dans un état orthopédique, respiratoire cardiaque et nutritionnel plus satisfaisant que les séries anciennes anglosaxonnes ou les récentes publications qui se centrent sur le bénéfice des corticoïdes à court et moyen terme.

Les biomarqueurs et les outils de mesure

La difficulté à mettre en évidence un bénéfice de ces thérapeutiques innovantes face à une maladie monogénique avec une thérapie ciblée, mutation dépendante a confirmé l’hétérogénéité de la maladie et la nécessité de préciser son histoire naturelle qui paraissait pourtant bien connue [3, 4, 22].

Test de 6 minutes de marche

Le test de 6 minutes de marche, critère primaire de toutes ces études a montré sa robustesse, sa simplicité (mesure du nombre de mètres parcourus en 6 mn sur un parcours défini) [23]. L’évolution du 6 mn de marche n’est pas linéaire en fonction de l’âge. Trois périodes se dessinent: une précoce entre 3 et 6 ans où le score de marche peut s’améliorer, une seconde de stabilité de un à deux ans et ensuite une dégradation qui conduit à la perte de marche définitive. Un score inférieur à 100m pour 6 mn parait prédictif de la perte de marche dans l’année. Un score supérieur à 250 m parait nécessaire pour évaluer le bénéfice d’un traitement. Il est donc indispensable de stratifier les patients à l’inclusion des essais thérapeutiques en fonction de leur score initial de marche prédictif de leur aggravation future naturelle [23]. Ce test est validé chez l’enfant bien portant en fonction de l’âge et utilisé dans d’autres pathologies pédiatriques et adultes. Il est corrélé avec les autres fonctions motrices dans la DMD: score de temps de 10 mètres de marche, montée des escaliers, mesure de la force musculaire par testing musculaire manuel, score de Northern Star. Différentes publications ont montré son évolution chez des enfants sous stéroides ou non [24]. Des scores de fonction des membres supérieurs sont en cours de validation pour les patients DMD non-marchants.

Biomarqueurs prédictifs et évolutifs

La quête de biomarqueurs prédictifs et évolutifs, dans le sang se poursuit avec des dosages de Mi RNA dans le sérum [25] mais aussi de marqueurs de la matrice extracellulaire comme la fibronectine, le mmP9 et l’expression de l’intégrine sur les lymphocytes T circulants [26].

Analyse en IRM musculaire

L’analyse en IRM musculaire des différents groupes musculaires, méthode non invasive parait prometteuse et montre une répartition de l’involution des groupes musculaires avec le temps et permet une quantification de l’infiltration graisseuse et de l’eau en T2 ainsi que la mesure de modifications en tenseur de diffusion (DTI). [27] La quantification de la fibrose musculaire reste encore un challenge. L’analyse comparative des indicateurs métaboliques Pi/ATP sont très différents entre les patients DMD ambulants ou non ambulants ainsi que les indicateurs d’inflammation musculaire en T2 [28].

Liens d’intérêts

Au cours des 5 dernières années, le Pr Isabelle Desguerre a perçu des honoraires ou financements pour participation à des congrès, actions de formation, participation à des groupes d’experts, de la part des Laboratoires PTC Inc, GSK, Servier. Isabelle Desguerre a également été investigateur principal d’études cliniques promues par les Laboratoires PTC Inc et GSK

V. Laugel n’a pas communiqué ses liens d’intérêts.

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