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Archives de pédiatrie
Volume 22, n° 12S1
pages 123-1211 (décembre 2015)
Doi : 10.1016/S0929-693X(16)30002-1
Aspects génétiques et moléculaires des dystrophinopathies
Genetics and molecular aspects of dystrophinopathies
 

Figure 1




Figure 1 : 

Représentation schématique de la structure de la dystrophine Dp427 avec ses quatre domaines fonctionnels.

NH2: Domaine N-terminal contenant un domaine de liaison avec l’actine ABD1 (actin-binding domain 1 ). Domaine central composé de motifs répétés (1 à 24) de type spectrine et de quatre zones charnières (A à D). Il comporte un deuxième domaine de liaison à l’actine (ABD2) et un domaine de fixation pour l’isoforme neuronale de la nitric oxide synthetase (nNOS). Les domaines WW et riche en cystéines (Cys) permettent l’interaction de la dystrophine avec le complexe DGC (dystrophin-glycoprotein complex ). Sites potentiels de fixation au calcium (EF1, EF2) et au zinc (ZZ). Domaine COOH: Domaine C-terminal, composé de deux hélices α qui permettent la liaison de la dystrophine à la syntrophine et à la dystrobrévine, deux protéines cytoplasmiques sous-sarcolemmiques.


Figure 2




Figure 2 : 

Les mutations du gène DMD chez les patients DMD et BMD.

(A) Fréquence des différents types de mutations (délétions, duplications, mutations ponctuelles) chez les patients DMD et BMD. (B) Fréquence des différents types de mutations ponctuelles (non-sens, épissage, petites délétions ou insertions de quelques nucléotides, faux-sens) identifiées chez les patients DMD et BMD.


Figure 3




Figure 3 : 

Arbre décisionnel du diagnostic moléculaire chez un cas index.


Figure 4




Figure 4 : 

Étude des protéines à partir de la biopsie musculaire.

(A) par immunofluorescence: marquage de la dystrophine avec un anticorps monoclonal (NCL DYS 1, Novocastra). (B) par immunotransfert (Western blot). Un mélange d’anticorps monoclonaux est utilisé de façon à révéler simultanément la dystrophine (NCL-DYS1 et NCL-DYS2), la dysferline (NCL- Hamlet), la calpaine 3 (NCL - CALP-2C4 et NCL-Calp-12A2) et l’alpha et gamma-sarcoglycane (NCL-g-SARC et NCL-a-SARC). (1, 4, 5) muscle normal (contrôle), (2) patient DMD montrant une absence de dystrophine. A noter la diminution secondaire de la gamma-sarcoglycane, (3) patient BMD montrant une dystrophine de taille diminuée mais en quantité quasi normale correspondant à une délétion en phase, (6) patient BMD montrant une dystrophine de taille augmentée correspondant à une duplication en phase.


Figure 5




Figure 5 : 

Mutations non-sens et phénotype BMD: correction partielle du phénotype par épissage alternatif.

L’analyse des transcrits dystrophine musculaires chez les patients BMD porteurs d’une mutation non-sens met en évidence la présence d’épissage alternatif (saut de un ou plusieurs exons) comme illustré pour ce patient porteur de la mutation c.5480T> A dans l’exon 39. Le transcrit pleine longueur incluant l’exon 39 ne permet pas de synthèse protéique en raison du codon stop prématuré (p.Leu1417*) introduit par la mutation c.5480T > A. Le saut de l’exon 39 élimine la mutation non-sens et produit un transcrit en phase (jonctions compatibles des exons 38 et 40) conduisant à la synthèse d’une dystrophine tronquée. Cet épissage alternatif résulte d’une modification par la mutation d’une séquence régulatrice d’épissage exonique (induisant une perte de reconnaissance de l’exon 39 lors de l’épissage) [ 15]. Cet épissage aberrant est bénéfique pour le patient dans ce cas de figure. L’atténuation du phénotype est directement corrélée au taux de transcrits délétés de l’exon porteur de la mutation (effet généralement partiel, ici environ 15 %). Ce même mécanisme est retrouvé pour plusieurs des mutations non-sens situées dans la région des exons 30 à 40 [ 4,14].

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