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Archives de pédiatrie
Volume 22, n° 12S1
pages 1231-1236 (décembre 2015)
Doi : 10.1016/S0929-693X(16)30006-9
Particularités de la dystrophie musculaire de Becker et des femmes conductrices
Specific features of Becker Muscular Dystrophy patients and female carriers of Duchenne Muscular Dystrophy
 

A. Magot , S. Mercier, Y. Péréon
 Centre de Référence des Maladies Neuromusculaires, Hôtel Dieu Nantes 

* Auteur correspondant Auteur correspondant
Summary

Becker muscular dystrophy (BMD) was first described in 1955 and linked to the DMD gene in 1987. Compared to Duchenne muscular dystrophy (DMD), clinical onset of BMD usually occurs after the age of 12 and wheelchair is required after the age of 16. BMD is characterized by generalized weakness first affecting limb girdle muscles, hypertrophy of the calves and cardiomyopathy in males. Some patients have only mild symptoms such as cramps or elevated serum creatine kinases (SCK) throughout all their lives. SCK levels are usually elevated. Muscle biopsy (immunohistochemistry or immunoblotting) shows a dystrophic pattern with abnormal dystrophin staining. Diagnosis is confirmed by DMD gene sequencing. Deletions or duplications of one or several exons are identified in the majority of cases. A multidisciplinary approach is recommended for the care management of these patients with a particular attention to the cardiomyopathy, which is typically responsible for death but can be prevented by specific treatment. X-linked dilated cardiomyopathies linked to DMD gene are a phenotypic continuum of BMD. Some female carriers of DMD mutations exhibit clinical symptoms of variable severity, often milder and beginning later than in males. The cardiomyopathy is the most frequent feature that should be especially monitored in these patients. Genetic counselling should be systematically proposed.

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Résumé

La dystrophie musculaire de Becker (DMB) a été décrite pour la première fois en 1955 et sa liaison au gène de la dystrophine date de 1987. Elle se différencie de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) par une atteinte clinique débutant après l’âge de 12 ans et une dépendance au fauteuil après l’âge de 16 ans. Chez un sujet masculin, elle associe typiquement un déficit des ceintures, une hypertrophie des mollets et une cardiomyopathie. Certains patients peuvent rester pauci-symptomatiques tout au long de leur vie, présentant seulement des crampes ou une augmentation isolée de la créatine kinase (CK). Le taux de CK est généralement très augmenté. La biopsie musculaire montre un aspect dystrophique avec un immunomarquage anormal de la dystrophine. L’étude moléculaire du gène DMD confirme le diagnostic et identifie le plus souvent une délétion ou une duplication d’un ou plusieurs exons. La prise en charge de la maladie est multidisciplinaire, neurologique, par la MPR (médecine physique et de réadaptation), respiratoire et cardiologique avec une attitude attentive vis-à-vis de la cardiomyopathie, responsable du décès dans la majorité des cas mais qui peut bénéficier d’un traitement adapté. On rapproche des DMB, les cardiomyopathies isolées liées à l’X qui sont dues également à des mutations dans le gène DMD.

Les femmes conductrices d’une dystrophinopathie (DMD ou DMB) peuvent développer de manière inconstante une atteinte musculaire, généralement beaucoup plus modérée et plus tardive que chez l’homme. L’atteinte la plus fréquente demeure néanmoins la cardiomyopathie qu’il faudra là aussi surveiller. Un conseil génétique doit être systématiquement proposé.

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La dystrophie musculaire de Becker
Historique

La description, en 1955, par Becker et Keiner [1] d’une nouvelle dystrophie musculaire liée au chromosome X, regroupait les cas de 2 familles allemandes qui présentaient une atteinte musculaire similaire à la dystrophie musculaire de Duchenne, mais avec une évolution plus lente que celle-ci. Les ressemblances cliniques entre les deux pathologies avaient d’emblée conduit les auteurs à suggérer une origine génétique commune. Celle-ci a été définitivement établie en 1987 avec la découverte du gène DMD correspondant aux dystrophies musculaires de Duchenne (DMD) et de Becker (DMB) [2] et à l’identification de la protéine impliquée, la dystrophine [3].

Épidémiologie

La dystrophie musculaire de Becker (DMB) fait partie des maladies rares. Les données exactes de prévalence ne sont pas connues. L’incidence rapportée dans le nord de l’Angleterre est de 1/18 450 naissances de garçons vivants [4]. La survenue de formes peu sévères, voire asymptomatiques, explique en partie la différence d’incidence, sept fois moins élevée, avec les DMD. Cinquante pour cent des cas de DMB sont des cas familiaux (38,5 % pour les DMD).

Caractéristiques cliniques

Les dystrophinopathies couvrent un large spectre de maladies musculaires classées de légères à sévères. Les phénotypes les plus légers comprennent les formes asymptomatiques avec augmentation des CK et les crampes musculaires avec myoglobinurie. Les formes les plus sévères comprennent les formes de DMD et de DMB où le muscle squelettique est touché, ainsi que la cardiomyopathie associée au gène DMD quand le cœur est primitivement concerné. La distinction entre DMD et DMB est basée sur l’âge de la dépendance au fauteuil roulant: avant l’âge de 13 ans pour les DMD et après 16 ans pour les DMB avec un groupe intermédiaire entre 13 et 16 ans. On sait maintenant que certains patients DMB qui débutent leur maladie après 30 ans peuvent rester ambulants jusqu’à l’âge de 60 ans [5]. Enfin, il existe également des DMB avec atteinte pauci-symptomatique: augmentation des CK, myalgies, hypertrophie des mollets, crampes sans véritable déficit moteur [6]. Il n’y a, en général, pas d’atteinte cardiaque au stade précoce de la maladie bien que des tachycardies sinusales et des anomalies ECG puissent être identifiées. 90 % des patients DMB présentent une atteinte cardiaque clinique ou infraclinique. La présentation classique est celle d’une cardiomyopathie dilatée (CMD) avec atteinte précoce ventriculaire droite associée ultérieurement à une atteinte du ventricule gauche. La CMD est la principale complication chez les patients avec atteinte pauci-symptomatique ou DMB de forme mineure: l’atteinte myocardique pourrait se développer chez ces patients en raison d’un exercice trop intense sur un cœur malade et provoquer un stress mécanique toxique pour les cellules déficientes en dystrophine [7]. L’atteinte cardiaque est responsable de 50 % des décès des patients DMB [8]. Le taux de transplantation cardiaque est important dans les cinq premières années du diagnostic de la CMD [9]. L’âge moyen de décès est de 45 ans.

Cas particulier de la cardiomyopathie liée à l’X

Une variante de DMB, pour laquelle la liaison au gène DMD est démontrée, a été rapportée au cours de laquelle les garçons présentaient une CMD dans la 2e ou 3e décennie avec une évolution rapide et des troubles du rythme ventriculaire, les femmes dans leur 4e décennie avec une évolution plus lente. Les seules anomalies constatées étaient une augmentation des CK [10]. Des études ultérieures ont démontré que chez les individus avec le phénotype le plus sévère au niveau cardiologique, le muscle squelettique produisait une dystrophine détectable [11, 12].

Diagnostic clinique

L’histoire familiale peut être évocatrice avec un arbre typique de transmission récessive liée à l’X. L’atteinte musculaire des patients DMB est similaire dans sa répartition à celle constatée dans la DMD à la différence de l’évolution qui est plus lente et moins sévère. Le début de la maladie se fait généralement vers l’âge de 12 ans mais peut se manifester beaucoup plus tardivement dans la vie: elle se traduit par une perte progressive de la force des muscles des membres et du tronc. Au début, seuls les muscles des membres inférieurs sont atteints, de façon symétrique, avec une fatigabilité à la marche. Puis apparaissent, plus ou moins tôt, des difficultés motrices pour se relever de la position accroupie ou pour la marche en montée. La démarche peut se faire de façon digitigrade et devient progressivement dandinante, puis aboutir à la perte de la marche autonome. On peut observer au cours de l’évolution des rétractions tendineuses en flexion. L’hypertrophie des mollets est fréquente et semble vraiment en lien avec une hypertrophie musculaire plus que liée à l’infiltration graisseuse [13]. Il a été récemment souligné la prédominance de l’atteinte sur les quadriceps, les fléchisseurs de hanche et les biceps, tandis qu’il peut également exister une hypertrophie des extenseurs du poignet [14]. Les crampes sont fréquentes, le plus souvent pendant ou après l’activité physique. Leur mécanisme chez les patients DMB reste mal compris. Elles seraient plutôt en lien avec l’exercice physique: les patients présentant une atteinte musculaire moindre ont le plus de crampes en raison du maintien d’une activité physique plus importante que celle des patients DMB sévères. Certaines femmes conductrices peuvent présenter une faiblesse musculaire ou une hypertrophie des mollets, associée à une élévation chronique des CK. Elles peuvent également développer une myocardiopathie dilatée isolée dans environ 7 % des cas [15].

Des présentations pseudométaboliques ont également été ponctuellement rapportées: crampes importantes, intolérance à l’exercice, myoglobinuries récurrentes ou même rhabdomyolyse fatale lors d’anesthésie générale, peuvent être la seule expression de DMB [16, 17].

Comme pour la DMD, il existe un certain degré d’atteinte cognitive en lien le plus souvent avec une anomalie génétique concernant les isoformes Dp140 ou Dp71 [18] exprimées dans le système nerveux central. En plus des difficultés d’apprentissage, certains patients peuvent présenter des troubles du spectre autistique ou un trouble déficit de l’attention hyperactivité.

Diagnostic différentiel

Le groupe des dystrophies musculaires des ceintures (LGMD) est un groupe de plus de 30 pathologies dont la présentation peut être similaire à celle des dystrophinopathies, mais qui surviennent dans les deux sexes avec un mode d’hérédité dominant ou récessif. Elles sont en général causées par un déficit de l’une des protéines du complexe associé à la dystrophine. La recherche de ces LGMD doit être faite chez les patients ne présentant pas de déficit en dystrophine sur la biopsie. Parmi ces patients, ceux porteurs de mutations du gène FKRP peuvent présenter une hypertrophie des mollets et une macroglossie [19].

Examens paracliniques

Les CPK sont généralement très élevées au-dessus de 1000 UI/I mais certains patients avec des formes bénignes peuvent avoir des valeurs plus basses [20]. L’EMG en détection à l’aiguille est typiquement myogène en contraction et peut également présenter de l’activité de repos comme des fibrillations et des potentiels lents de dénervation. L’IRM musculaire montre une atteinte prédominante des grands ronds, chef long du triceps, biceps brachial, grand et moyen fessiers, vastes, long et grand adducteurs, semi-tendineux, semi-membraneux et biceps fémoral [21]. La biopsie musculaire reste utile pour le diagnostic des DMB. Elle est faite en cas de résultats négatifs de l’étude moléculaire du gène DMD. Elle montre des anomalies dystrophiques non spécifiques incluant des variations de la taille des fibres, des phénomènes de nécrose régénération, une hyalinisation, et, plus tard, une infiltration graisseuse et conjonctive. L’immunomarquage de la dystrophine est généralement diminué, mais peut être normal. Le diagnostic devra à ce moment être exclu ou confirmé par le Western Blot montrant des bandes de quantité anormale ou de taille diminuée de dystrophine [20].

Biologie moléculaire

La DMB est liée à des anomalies dans le gène DMD qui entraînent un déficit partiel en protéine dystrophine ou la production d’une dystrophine de taille anormale. Le gène DMD est le seul gène connu pour être responsable de la DMD, DMB et de la cardiomyopathie dilatée liée à l’X. La pénétrance est complète chez les garçons. Les filles des hommes DMB sont conductrices obligatoires de la maladie. Elles doivent avoir le suivi médical approprié et un conseil génétique concernant le risque de transmission à leur descendance: 50 % de risque d’avoir un garçon atteint de la DMB, 50 % de risque d’avoir une fille conductrice de la DMB. Un diagnostic prénatal ou préimplantatoire peut être discuté en fonction de la sévérité de l’atteinte et du vécu familial.

Les patients DMB présentent le plus souvent des délétions d’un ou plusieurs exons [81 % versus 61 % pour les patients DMD), des duplications exoniques dans 6 % des cas et des mutations ponctuelles (délétion, duplication ou insertion de quelques paires de bases nucléotidiques) dans 13 % des cas [22]. Généralement, ces délétions ou duplications respectent le cadre de lecture du gène et sont dites « en phase ». Les mutations ponctuelles ne sont pas tronquantes. Ainsi, la synthèse de dystrophine est possible même si la quantité et/ou la taille de la protéine est anormale. Seuls 7 % des patients DMB présentent des délétions ou duplications hors phase ou des mutations non-sens ou « frameshift » responsable d’un décalage du cadre de lecture. Il existe un phénomène de correction de l’anomalie génétique chez certains de ces patients par un saut d’exon physiologique [22].

Chez un homme présentant un phénotype compatible, avec une élévation des CPK >1000 UI/I, il convient dans un premier temps de réaliser l’étude moléculaire du gène DMD pour confirmer le diagnostic. Jusqu’à présent, une étude par MLPA (Multiple Ligation-dependent Probe Amplification ) est réalisée à la recherche d’une délétion ou duplication exonique. En cas de négativité, la réalisation d’une biopsie musculaire est préconisée, avec études en immunohistochimie et en Western Blot de la dystrophine. Le développement du séquençage à haut débit permet l’étude de l’ensemble du gène DMD à la recherche de remaniements (délétions ou duplications) et de mutations ponctuelles à partir de l’ADN leucocytaire. Le développement de ces technologies (notamment l’étude de panels de gènes impliqués dans les dystrophies musculaires ou dans les myopathies de manière plus large) pourrait permettre de s’affranchir plus souvent de la biopsie musculaire pour poser le diagnostic.

Corrélations génotype/phénotype

Une fois le diagnostic de dystrophinopathie posé par l’étude en biologie moléculaire, la distinction entre DMD et DMB est parfois difficile. Dans les dystrophinopathies, la meilleure corrélation avec le phénotype se fait avec le degré d’expression de la dystrophine, largement déterminé par le respect ou non du cadre de lecture du gène [23]. Cette règle est vraie pour environ 96 % des patients DMD et 93 % des patients DMB [24]. Il est donc impératif de prévenir le patient que cette règle n’est pas toujours respectée. Les délétions dans le domaine N terminal et dans la partie proximale à l’exon 45 du domaine central rod de la dystrophine sont associées à un début plus précoce de la pathologie [25]. Les délétions des exons 3 à 7 ont également été décrites avec des phénotypes DMB et DMD [26]. Les DMB les plus bénignes ont été rapportées avec les délétions emportant seulement la première partie du domaine rod. De façon générale, le taux d’expression de la dystrophine est positivement corrélé à la bénignité clinique [27]. Le rôle des variations d’expression des autres protéines associées reste discuté [28]. L’étude de la structure de la dystrophine issue de différentes délétions du gène DMD est également instructive pour expliquer l’hétérogénéité clinique des patients. Ainsi, certaines mutations (délétions 45-48 et 45-51] sont associées à un retard de la perte de la marche ou de l’apparition de la CMD comparativement à d’autres (délétions 45-47 et 45-49] [29].

Surveillance et prise en charge des complications

Il s’agit d’une pathologie chronique évolutive nécessitant un suivi régulier idéalement sur un mode multidisciplinaire, tout le long de la vie du patient. Il permet une amélioration de la qualité de vie et une survie prolongée [30, 31, 32]. La surveillance MPR et respiratoire n’est pas spécifique et est similaire à celle proposée pour les patients DMD [33, 34]. Une évaluation cognitive est utile en cas de difficultés scolaires, pour adapter la scolarité si nécessaire. La cardiomyopathie doit être évaluée par électrocardiogramme et échographie cardiaque [32, 34] dès le diagnostic puis tous les 2 ans minimum. L’IRM cardiaque peut être proposée pour détecter de façon plus précoce la CMD. De même, une évaluation cardiopulmonaire sera systématique avant toute chirurgie [33].

Thérapeutique

Le principal traitement à considérer est celui de l’atteinte cardiaque. Il n’est pas spécifique et repose sur les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et les bétabloquants, classiquement débutés lorsque la FEVG est inférieure à 55 %. En cas d’insuffisance cardiaque terminale, la transplantation cardiaque sera discutée pour les patients ne présentant pas ou peu d’atteinte musculaire: la présence d’une myopathie ne la contre-indique pas obligatoirement. Contrairement à la DMD, il n’y a pas d’élément de preuve suffisant pour proposer un traitement corticostéroïde chez les patients DMB [35]. Des essais récents de phase 1 et 2 avec un agent antagoniste de la myostatine montrent des résultats encourageants [36]. En revanche, l’essai contrôlé en double aveugle du sildénafil n’a pas montre d’efficacité sur la fonction cardiaque chez les adultes DMB et l’étude de phase 3 a été interrompue [37].

Bien qu’il soit recommandé d’éviter lors d’une anesthésie la succi-nylcholine et les anesthésiques halogénés, une recherche extensive de la littérature ne permet pas de retrouver un risque augmenté d’hyperthermie maligne comparée à la population générale. Enfin, les injections de toxines botuliques sont à éviter.

Particularités des femmes conductrices pour la DMD

Selon les études, jusqu’à 19 % des femmes conductrices de la DMD présentent des myalgies régulières et des crampes sans faiblesse musculaire, 17 % rapportent un déficit minime à modéré et 8 % présentent une CMD avec un âge moyen de début de 33 ans [38]. Dans de rares cas, les conductrices peuvent avoir un phénotype classique de DMD [39, 40]. L’hyper CKémie est constante chez les femmes conductrices symptomatiques [41, 42].

Chez les femmes, la pénétrance est donc variable et l’hypothèse principale pour l’expliquer est l’inactivation préférentielle de l’X ne portant pas la mutation [41]. Certaines études n’ont cependant pas montré de corrélations claires entre le profil d’inactivation du chromosome X dans les leucocytes et le taux de CK, les signes cliniques ou le nombre de fibres négatives pour la dystrophine à la biopsie musculaire [42]. En revanche, plus de 90 % des femmes hétérozygotes avec un biais d’inactivation de l’X développent un phénotype léger, modéré ou sévère de dystrophie musculaire [43]. Dans les trois plus grandes séries de femmes conductrices, la proportion des femmes symptomatiques est comprise entre 5 à 22 % [38, 42, 44]. Les formes débutantes à l’âge pédiatrique sont rares. Dans une étude de cas à début pédiatrique [39], la faiblesse musculaire était présente dans 88 % des cas. L’intolérance à l’effort pouvait être le premier signe [27 %) et peut rester isolée. L’évolution pouvait aussi être péjorative, vers un authentique tableau de DMD avec perte de la marche lors de l’adolescence, ou vers un tableau de DMB, avec de plus une atteinte cardiaque après l’âge de 30 ans chez un quart des patientes. Une atteinte cognitive significative était présente dans 27 % des cas, presque toujours associée à une anomalie génétique impliquant la Dp140 ou la Dp71.

La biopsie musculaire paraît indispensable dans le cas des formes pseudo-métaboliques, avec intolérance à l’effort. En général, les femmes conductrices présentent une expression en mosaïque de la dystrophine en immunohistochimie. Cette mosaïque est probablement le reflet de la formation de fibres musculaires multinuclées issues de myoblastes uninuclées présentant une expression différente de la dystrophine basée sur une inactivation différente de l’X. Selon les études, la proportion d’anomalies immmuno-histochimiques varie entre 10 et 100 % des patientes selon qu’elles sont symptomatiques ou non [38, 39]. Le Western Blot apporte également une aide pour le diagnostic chez les patientes avec une immunohistochimie moins évocatrice.

Sur le plan génétique, les femmes symptomatiques sont porteuses des mêmes types d’anomalies génétiques que les patients DMD, à savoir une majorité de délétions ou duplications [39, 40]. Un biais d’inactivation de l’X a été recherché dans différentes études et les résultats varient d’une publication à une autre. La plupart des études ont été réalisées dans des cohortes de conductrices symptomatiques, mais majoritairement asymptomatiques [45]. Dans des cohortes de conductrices symptomatiques, un biais d’inactivation de l’X a été observé avec une expression préférentielle de l’allèle muté par rapport à l’allèle sain du gène DMD [35]. Le phénotype est particulièrement sévère chez les patientes ayant un biais d’inactivation complet. D’autres facteurs modificateurs sont probablement impliqués [42].

Les recommandations américaines [32] préconisent une mise en garde des femmes conductrices concernant le risque de développer une cardiomyopathie: un suivi cardiologique doit être réalisé dès la fin de l’adolescence puis tous les 5 ans. Les traitements sont identiques à ceux pratiqués chez les patients DMD ou DMB. Il est également proposé une évaluation cardiaque spécifique avant toute grossesse. La proportion de CMD chez les femmes transmettrices augmente avec l’âge, de 15 % avant l’âge de 16 ans jusqu’à 45 % après 16 ans [45, 46]. Le sport peut révéler une dysfonction systolique gauche. Enfin, la gravité de cette atteinte peut contraindre certaines patientes à une transplantation cardiaque [47]. Une prise en charge adaptée avec une scolarisation spécialisée peut également être proposée en cas de difficultés d’apprentissage.

Liens d’intérêts

Au cours des 5 dernières années, Armelle Magot a été investigateur d’études cliniques promues par les laboratoires PTC Therapeutics, Lilly et GSK; Sandra Mercier a été co-investigateur d’études cliniques portées par les laboratoires PTC Therapeutics, Lilly, GSK et Généthon; Yann Péréon a perçu des honoraires pour participation à un groupe d’experts de la part de PTC Therapeutics et a été investigateur d’études cliniques portées par les laboratoires PTC Therapeutics, Lilly et GSK.

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