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Archives de pédiatrie
Volume 22, n° 12S1
pages 1258-1262 (décembre 2015)
Doi : 10.1016/S0929-693X(16)30010-0

Manifestations centrales des dystrophinopathies
Central manifestations of dystrophinopathies
 

J.-M. Cuisset a, F. Rivier b, c,
a Service de Neuropédiatrie, Centre de Référence des Maladies Neuromusculaires, CHRU, 59307 Lille cedex, France 
b CHRU de Montpellier, Neuropédiatrie & Centre de Référence des Maladies Neuromusculaires, Montpellier, France 
c U1046 INSERM, UMR9214 CNRS, Université de Montpellier, France 

* Auteur correspondant Auteur correspondant
Summary

Le gène dystrophine impliqué dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker est exprimé dans 3 principaux tissus à l’origine des manifestations cliniques: le muscle strié squelettique, le cœur et le système nerveux central.

Les 6 dystrophines différentes présentes au niveau du cerveau joueraient un rôle dans la maturation et la plasticité des synapses des neurones en particulier par leur fonction au niveau de l’agrégation et de la stabilisation de différents récepteurs de la membrane post synaptique.

La possibilité d’une déficience intellectuelle dans la dystrophie musculaire de Duchenne est connue depuis la description princeps par Duchenne lui-même. Les données actuelles vont dans le sens d’une atteinte cognitive constante avec une courbe de Gauss des quotients intellectuels (QI) décalée de -1 écart-type par rapport à la population standard, et un QI moyen autour de 80. Les manifestations témoignant d’une atteinte du système nerveux central peuvent concerner l’ensemble des dystrophinopathies classiques avec atteinte musculaire, et se présenter isolément, sans signe myopathique. Le spectre phénotypique apparaît plus large et subtil que la déficience intellectuelle. L’atteinte isolée ou combinée de fonctions cognitives spécifiques (fonctions mnésiques, fonctions exécutives, attention) est possible, associée ou non à une déficience intellectuelle. Les troubles du spectre de l’autisme font également partie des manifestations rencontrées.

En pratique clinique, il faut penser à réaliser un dosage des CPK plasmatiques dans ces différentes situations, en sachant qu’il a été rapporté très récemment des formes centrales pures de dystrophinopathies à CPK plasmatiques normales.

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Résumé

The dystrophin gene involved in Duchenne and Becker muscular dystrophy is expressed in three main tissues resulting in clinical manifestations: skeletal muscle, heart and central nervous system. The 6 different existing dystrophins in the brain may play a role in the maturation and plasticity of neuronal synapses in particular by their functions in clustering and stabilization of different receptors at the post synaptic membrane.

The possibility of an intellectual deficiency in Duchenne muscular dystrophy is known from the original description by Duchenne himself. Current data are in line with a constant cognitive impairment with a Gaussian curve shifted intellectual quotient (IQ) at -1 standard deviation from the standard population with an average IQ around 80. Clinical manifestations suggestive of a central nervous system involvement can affect all dystrophinopathies, including isolated central presentations without myopathic sign. The phenotypic spectrum appears broader and more subtle than non specific intellectual deficiency. The isolated or shared involvement of specific cognitive functions is possible (memory functions, executive functions, attention) with or without intellectual deficiency. Autism spectrum disorders are also among the encountered events.

In clinical practice, it seems worth to ask for a measurement of serum creatine kinase (CK) in these different situations, keeping in mind that pure forms of central dystrophinopathies with a normal CK level have been recently reported.

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Introduction

Les dystrophinopathies représentent l’ensemble des affections en rapport avec une atteinte du gène de la dystrophine en Xp21. La dystrophine est principalement exprimée au niveau du muscle strié squelettique, du cœur mais également de manière importante et complexe au niveau du système nerveux central [1, 2]. Cette dernière localisation explique la fréquence et la diversité des troubles cognitifs rencontrés dans les dystrophinopathies. Ces derniers sont clairement mentionnés dans la description princeps de Duchenne sur ses propres patients, dont il jugeait « l’intelligence souvent obtuse, parfois jusqu’à l’idiotie » [3]. Depuis, l’atteinte intellectuelle dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) a été jugée comme une manifestation clinique à part entière de cette affection, au même titre que l’atteinte musculaire [4, 5]. Les études plus récentes sont en faveur d’une atteinte constante des fonctions cognitives en général, avec un large spectre phénotypique. Les présentations cliniques vont en effet de la déficience intellectuelle plus ou moins sévère à des profils neuropsychologiques particuliers touchant les fonctions mnésiques, les fonctions exécutives, les processus attentionnels, en passant par les troubles du spectre de l’autisme et des habiletés sociales.

Physiopathologie moléculaire de l’atteinte du système nerveux central dans les dystrophinopathies

Le gène de la dystrophine est le plus grand gène connu d’une longueur de 2,3 Mb, à l’origine de 7 protéines dystrophines de taille différentes sous le contrôle de promoteurs spécifiques. Au niveau du système nerveux central, 6 dystrophines différentes sont présentes Dp427b, Dp427m, Dp427p, Dp26o (rétine), Dp140 et Dp71, localisées principalement dans des structures impliquées dans les processus cognitifs et comportementaux (cervelet, hippocampe, cortex préfrontal, cortex associatif moteur) [1, 2]. Les dystrophines « cérébrales » sont intégrées dans des « complexes de protéines et glycoprotéines associés à la dystrophine » qui sont impliqués dans l’agrégation et l’ancrage de canaux ioniques et de récepteurs membranaires au niveau des neurones et des astrocytes. Elles joueraient ainsi un rôle dans l’organisation moléculaire des membranes post synaptiques. Les fonctions de chaque dystrophine seraient différentes. La Dp427, via l’agrégation des récepteurs post-synaptique GABA A, serait impliquée dans la fonction GABAergique des synapses des neurones pyramidaux et dans la plasticité synaptique du cerveau adulte. La Dp71, via des interactions avec les canaux aquaporine 4 (AQP4) et les canaux potassique Kir4.i, jouerait un rôle à l’interface glio-vasculaire sur l’homéostasie hydrique et la perméabilité vasculaire. Elle aurait également une fonction dans la maturation et la plasticité des synapses glutamatergiques [2, 6].

En étudiant une population de 81 patients atteints de dystrophinopathies de phénotype Duchenne et Becker, Daoud et al. ont comparé ceux dont la mutation était en aval de l’exon 62 et affectait tous les produit de la dystrophine y compris Dp71, de ceux dont la mutation était en amont de l’exon 62 et affectait tous les produits de la dystrophine sauf Dp71. Dans le premier groupe de 54 patients, où la Dp71 n’était pas exprimée, le QI moyen était d’environ 50. Dans le deuxième groupe, comportant 27 patients, où l’expression de la Dp71 était préservée, le QI moyen était d’environ 73. Dans les deux groupes, la distribution des QI apparaissait gaussienne et le pourcentage de patients, présentant une déficience intellectuelle, en particulier sévère, était significativement plus important dans le groupe 1 où la Dp71 était absente [7]. Ces résultats montrent d’une part que l’absence de Dp71 n’apparaît pas indispensable pour qu’il y ait une atteinte intellectuelle, d’autre part que le déficit en Dp71 contribuerait à la sévérité de la déficience intellectuelle [7].

Spectre phénotypique de l’atteinte du système nerveux central dans les dystrophinopathies
Réalité de l’atteinte intellectuelle

Les quotients intellectuels (QI) des enfants présentant une DMD ont une répartition gaussienne analogue à celle de la population standard, avec des valeurs globalement moindres, le QI moyen des patients DMD étant de l’ordre de 80 [8]. Une revue méta-analytique portant sur 32 études regroupant 1231 patients (1224 patients DMD, 7 patients présentant une dystrophie musculaire de Becker (BMD)) sur une période d’une quarantaine d’années, a pu établir un QI global moyen à 80,2 (QI verbal à 80,4, QI performance à 85,4). Ce QI moyen étant d’une valeur de –1 écart-type par rapport à celui de la population standard, avec une répartition gaussienne dont la courbe présentait une translation vers la gauche d’une vingtaine de points. Plus de 20 % de la population de cette étude avait un QI global inférieur à 70 [9].

Profil neuropsychologique des dystrophinopathies

La possibilité d’une atteinte intellectuelle étant établie dans la DMD, plusieurs auteurs à partir des années 1990 ont étudié les caractéristiques neuropsychologiques des patients DMD, posant l’hypothèse d’un profil neuropsychologique particulier. Billard et al. ont étudié des patients DMD âgés entre 12 et 16 ans comparés à des patients présentant une amyotrophie spinale typique les patients DMD présentaient d’avantage de troubles des apprentissages, avaient un QI verbal inférieur au QI performance, présentaient des troubles de la lecture avec difficultés plus spécifiques pour lire les non-mots, et des troubles de la mémoire à court terme [10]. Bresolin et al. ont étudié 50 patients DMD et décelé des troubles de l’expression verbale non spécifique et des troubles de la mémoire à court terme [11]. Hinton et al. ont étudié 80 patients DMD dont 41 comparés avec leur fratrie non atteinte tous présentaient un empan verbal diminué, des difficultés dans le rappel d’histoire et la compréhension verbale et objectivaient un déficit de la mémoire verbale de travail. Leur devenir scolaire était également moins bon que celui de leur fratrie [12, 13, 14]. Wicksell et al. ont souligné l’atteinte des fonctions exécutives, qui sont mises en jeu dans toutes les stratégies d’élaboration de tâches appropriées à l’obtention d’un but (planification, inhibition et contrôle des impulsions, processus de recherche active en mémoire, flexibilité de pensée et d’action). Ces auteurs soulignaient également la préservation des fonctions visuo-spatiales et auditivo-verbales [15]. Donders et Taneja, en comparant également 22 patients DMD âgés de 6 à 16 ans à leur fratrie, ont démontré que les déficits mnésiques se manifestent de façon majeure lorsqu’un délai est introduit entre l’acquisition et le rappel de l’information verbale. Ils postulent que cette dysfonction concerne un circuit cérébral impliquant le cervelet, l’hippocampe et le cortex néo-associatif, régions où les transcrits cérébraux de la dystrophine sont richement exprimés [16]. L’ensemble de ces travaux sur les caractéristiques neuropsychologiques des patients DMD dégagent des points consensuels l’atteinte cognitive est réelle et précoce; les troubles mnésiques, à des degrés divers, existent probablement chez tous les patients DMD et concernent surtout la mémoire immédiate verbale; il existe une atteinte des fonctions exécutives et attentionnelles.

L’étude du profil neuropsychologique a été étendue aux patients BMD et aux transmettrices de dystrophinopathies. Les patients avec un phénotype Becker, selon Young et al., ont un QI global moyen de 95,6, soit une valeur normale [17]. Cependant, ils présentent des difficultés scolaires significativement supérieures à celles de la population générale, les troubles des apprentissages concernant surtout la lecture, l’orthographe et l’arithmétique. Deux tiers d’entre eux présentent des troubles comportementaux, dont 8,1 % des troubles du spectre de l’autistique [17]. Concernant les femmes transmettrices de dystrophinopathies, Mercier et al. ont étudié 26 patientes symptomatiques 7 (27 %) présentaient une atteinte cognitive, et pour 6 d’entre elles, la mutation concernait la partie distale du gène de la dystrophine, en aval de l’exon 44 (impliquant donc l’expression de la Dp14o) ou de l’exon 62 (impliquant donc l’expression de la Dp71) [18].

Autres manifestations « centrales » dans les dystrophinopathies

À partir de l’analyse d’un questionnaire parental, Hendriksen et Vles ont étudié la comorbidité psycho-comportementale chez 351 patients DMD: 11,7 % avaient un déficit de l’attention avec hyperactivité, 3,1 % un trouble du spectre autistique, et 4,8 % des troubles obsessionnels compulsifs [19].

Pane et al. ont étudié la fréquence du trouble déficitaire de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH), chez 103 patients DMD masculin âgés entre 4 et 17 ans. Un déficit de l’attention a été retrouvé dans 33 cas (31 %), associé à l’hyperactivité dans 17 cas (16.5 %), isolé dans 15 cas (14,6 %). Une déficience intellectuelle a été identifiée dans 27 cas sur les 103 patients (24,6 %). Soixantedeux des 103 patients n’avaient ni déficience intellectuelle ni TDAH, 9 une déficience intellectuelle sans TDAH, 14 avaient un TDAH sans déficience intellectuelle et 18 avaient à la fois déficience intellectuelle et TDAH. Le TDAH s’avérait plus souvent corrélé avec des mutations du gène de la dystrophine affectant le transcrit Dp140 (exons 45 à 55) ou des mutations affectant l’ensemble des transcrits de la dystrophine dont le transcrit Dp71.

L’association autisme et Duchenne a été rapporté pour la première fois par Komoto et al. en 1984 chez un garçon de 11 ans, l’atteinte myopathique ayant été décelée à l’âge de 2 ans [21]. Plus récemment, Wu et al. ont établi la prévalence de l’autisme au sein de 158 patients mâles DMD de l’état du Massachusetts à 4 % alors qu’elle est de 0,16 % dans la population générale [22]. Plusieurs hypothèses sont proposées pour justifier cette comorbidité ne paraissant pas liée au hasard: mutation de la partie distale du gène affectant les transcrits cérébraux de la dystrophine, syndrome des gènes contigus où l’atteinte du gène de la dystrophine serait associée à celle de gènes voisins en Xp21 dont certains sont impliqués dans le retard mental [22].

Formes centrales pures de dystrophinopathies

North et al. ont rapporté 4 patients masculins âgés entre 15 et 42 ans présentant une déficience intellectuelle (QI entre 60 et 68), des troubles psychiatriques, sans déficit musculaire, avec une élévation des créatine-phospho-kinases (CPK) sériques. Ils présentaient tous sur leur biopsie musculaire une formule dystrophique et des anomalies d’expression qualitative et quantitative de la dystrophine tant en immunohistochimie qu’en Western-blot, permettant de conclure à une dystrophie musculaire de Becker. Pour 2 d’entre eux une délétion du gène de la dystrophine a pu être mise en évidence. Les auteurs concluaient donc à la possibilité de dystrophinopathies de type Becker d’expression neuropsychiatrique prédominante [23]. Srour et al. ont rapporté l’observation d’un enfant avec retard développemental sans atteinte motrice, qui évolua vers une déficience intellectuelle sans déficit musculaire et pour lequel une micropuce à ADN, demandée dans les investigations étiologiques du retard mental, a révélé une délétion du gène de la dystrophine, confirmé en technique PCR, concernant les exons 3 à 9 du gène DMD, affectant l’expression de Dp427, la plus longue isoforme de la dystrophine [24]. En étudiant une famille présentant une déficience intellectuelle non spécifique lié à l’X, par le séquençage des exons de 86 gènes impliqués dans la déficience intellectuelle liée à l’X, De Brouwer et al. ont mis en évidence chez 4 patients masculins adultes une délétion de 3 paires de bases du gène de la dystrophine, affectant uniquement l’expression de la protéine Dp71. Pour l’un de ces patients, on disposait des CPK sériques, légèrement augmentées à 279 UI/I (valeurs normales: 30-200 UI/I). Aucun ne présentait de stigmate d’atteinte musculaire. Les auteurs concluaient à l’identification de la première mutation du gène DMD touchant l’expression de la Dp71 responsable d’une déficience intellectuelle sans dystrophie musculaire [25]. En appliquant une stratégie de séquençage à haut débit de 217 gènes chez 106 patients qui présentaient une déficience intellectuelle ou un trouble du spectre de l’autisme de cause indéterminée, Redin et al. ont pu identifier 26 mutations causales dont 1 délétion du gène DMD chez deux frères. Ils présentaient une déficience intellectuelle et des troubles du comportement sans signes d’atteinte musculaire et en particulier avec des CPK plasmatiques dans les limites supérieures des normes [26].

L’ensemble de ces observations permet de conclure à l’existence de dystrophinopathies avec une déficience intellectuelle isolée ou cliniquement au premier plan, associée à des troubles cognitivo-comportementaux, et dont l’expression musculaire est frustre ou absente.

Conclusion

L’atteinte du système nerveux central fait partie intégrante de la symptomatologie des dystrophinopathies, en particulier de la dystrophie musculaire de Duchenne. La diversité et la complexité des produits du gène DMD qui sont exprimés au niveau du système nerveux central représentent les bases moléculaires de ces manifestations mais les mécanismes physiopathologiques restent partiellement élucidés.

En pratique clinique il faut penser à réaliser un dosage des CPK plasmatiques chez tout patient, enfant ou adulte, quel que soit le sexe (les cas masculins étant les plus fréquents), qui présente ou a présenté un retard psychomoteur, des troubles de l’acquisition du langage, des troubles du spectre de l’autisme, des difficultés scolaires, une déficience intellectuelle, des troubles des interactions et du comportement, un TDAH ( Tableau I) . Au vu des publications récentes rapportant des cas de dystrophinopathies avec expression purement centrale, il apparaît indispensable d’inclure l’étude du gène DMD dans les enquêtes de génétique moléculaire pour déficience intellectuelle liée à l’X, même si les CPK plasmatiques sont normales, en particulier lorsque sont utilisées les nouvelles techniques de séquençage multiple et simultané d’un panel de gènes.

Liens d’intérêts

Au cours des 5 dernières années, François Rivier et Jean-Marie Cuisset ont perçu des financements pour participation et communication orale lors de symposiums à des congrès, participation à des groupes d’experts, de la part des Laboratoires PTC Therapeutics.

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