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RFL - Revue francophone des laboratoires
Volume 2016, n° 480
page 20 (mars 2016)
Doi : 10.1016/S1773-035X(16)30080-6
Revue de presse

Un copié-collé génomique pour traiter la maladie de Duchenne
 

La suppression par des ciseaux moléculaires de l’anomalie génétique bloquant l’expression de la dystrophine permet de restaurer sa production en quantité suffisante pour améliorer la fonction musculaire de souris-modèles de myopathie de Duchenne.

L’année 2016 commence bien ! La revue Science vient de publier dans un même numéro les travaux de 3 équipes américaines indépendantes dont les résultats débouchent sur un même espoir, celui de traiter une dystrophie musculaire actuellement incurable, la myopathie de Duchenne.

Cette maladie génétique liée au chromosome X est due à des mutations du gène DMD (Duchenne Muscular Dystrophy ), empêchant la production de dystrophine, protéine nécessaire au maintien de la structure des fibres musculaires. Son absence, totale ou partielle, provoque une dégénérescence progressive de l’ensemble des muscles de l’organisme, conduisant au décès précoce des patients.

Cette avancée scientifique importante est due à l’utilisation de la technique des ciseaux moléculaires CRISPR-Cas9, désignée « percée scientifique de l’année » par Science . Grâce à cet outil de thérapie génique, il est possible de faire des copiés-collés au niveau de l’ADN et modifier de façon précise/ciblée, rapide, économique et efficace, un gène malade en le remplaçant ou en le corrigeant, in vitro en culture, ou in vivo sur les plantes ou l’animal.

Les articles de Science mettent en évidence, sur un modèle murin de dystrophie musculaire comparable à la myopathie de Duchenne, qu’une modification du gène DMD par la CRISPR-Cas9 permet de produire de la dystrophine, certes sous forme tronquée et en faible quantité, mais fonctionnelle et suffisante pour améliorer significativement le fonctionnement musculaire des souris génétiquement modifiées. Le gène DMD étant trop long pour être remplacé en totalité, les différents auteurs ont utilisé des adénovirus pour acheminer les ciseaux moléculaires et leur guide vers la séquence-cible au niveau du site muté et supprimer la séquence du gène qui bloque sa transcription en dystrophine. Si le résultat final, en termes d’efficacité, est similaire, quelle est donc la spécificité des travaux de ces équipes ?

Cette avancée scientifique importante devra être testée sur des mammifères plus proches de l’Homme que la souris.

L’équipe de C. E. Nelson (Duke University, Caroline du Nord) a délété l’exon 23 du gène DMD , ce qui a abouti à la production d’une faible quantité de protéine (environ 8% du taux normal) par les cellules musculaires des souris traitées. Cette protéine était fonctionnelle et permettait une amélioration significative du fonctionnement musculaire dans les semaines suivant le traitement. De plus, l’efficacité de la technique était quasi identique, que les souris soient traitées juste après la naissance ou à l’âge adulte et que l’injection de l’adénovirus soit systémique ou dans le muscle.

Après avoir montré en 2014 que l’on pouvait corriger la mutation sur une lignée germinale de souris, l’équipe de Long et Olson (Université du Texas) montre que cette correction est également possible lorsque l’adénovirus est introduit sur la souris adulte, quelle que soit la voie d’injection : intramusculaire, intrapéritonéale ou intraveineuse. Ici encore, la quantité de dystrophine produite est faible mais suffisante à améliorer la contraction musculaire des souris injectées.

Enfin l’équipe d’Amy J. Wagers (Massachusetts Institute of Technologie , Harvard) met en évidence que cette réparation moléculaire peut également permettre la production de dystrophine par les cellules souches musculaires.

Ainsi, tous ces travaux arrivent à la conclusion que l’on peut faire synthétiser par le gène DMD réparé grâce aux ciseaux moléculaires CRISPR/Cas9 une quantité de dystrophine modeste mais suffisante pour soigner ces souris génétiquement modifiées. Bien que les techniques du saut d’exon, des nucléases à doigt de zinc et des TALENs sont également d’excellents outils de chirurgie moléculaire, la technique CRISPR présente l’avantage d’être beaucoup plus simple, rapide et… économique. Ces études menées sur la souris sont extrêmement prometteuses mais, comme toujours, de nombreux obstacles restent à franchir avant de pouvoir appliquer cette technologie à l’Homme.

Parmi ceux-ci, il faudra tester l’innocuité et l’efficacité des adénovirus, étudier la réponse immunitaire qu’ils induisent et la production éventuelle d’anticorps contre le vecteur viral, s’assurer que la CRISPR/Cas9 ne modifie pas d’autres sites du génome, déterminer les meilleures voies d’injection…

Par ailleurs, les premiers essais précliniques devront se faire sur des mammifères plus proches de l’Homme que la souris car il n’est pas rare de voir des thérapies être très efficaces sur des modèles murins et n’avoir aucune action chez l’Homme ! Quoi qu’il en soit, il est vraisemblable que, dans un avenir plus ou moins proche, cette nouvelle technique viendra compléter l’arsenal thérapeutique actuellement utilisé pour traiter les myopathies.

 
Nelson CE, et coll. Science. 2015 Dec 31. doi : 10.1126/science.aad5143. [Epub ahead of print] Long C, et coll. Science. 2015 Dec 31. doi : 10.1126/science.aad5725. [Epub ahead of print] Tabebordbar M, et coll. Science. 2015 Dec 31. doi : 10.1126/science.aad5177. [Epub ahead of print].

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