Le syndrome néphrotique cortico-résistant (SNCR) et la hyalinose segmentaire et focale (HSF) familiales revêtent une large hétérogénéité génétique avec plus de 30 gènes incriminés à ce jour. Le diagnostic moléculaire classique par séquençage successif des différents gènes est devenu fastidieux et coûteux. À l’inverse, le séquençage d’exome analyse des milliers de gènes en parallèle mais génère de grandes quantités de données dont l’interprétation est difficile et qui peuvent conduire à la découverte fortuite de facteurs de susceptibilité pour d’autres pathologies, ce qui soulève des questions éthiques complexes. Au sein du consortium EurenOmics (réunissant de nombreuses équipes européennes qui étudient les maladies rénales rares) et avec l’aide de la société Multiplicom, notre groupe a mis au point un panel ciblé de séquençage à haut débit (basé sur 11 PCR multiplexes pour 660 amplicons) afin d’analyser 31 gènes connus ou potentiellement impliqués dans les SNCR/HSF. Ce panel a été validé chez 24 patients dont les mutations étaient connues (sensibilité 97 %) puis utilisé pour réaliser les analyses génétiques chez 62 patients sans mutation identifiée par séquençage classique, et chez 174 nouveaux patients (236 familles) de la cohorte française. L’âge médian au diagnostic était de 5,4ans (0–70), et 34 % avaient atteint le stade d’insuffisance rénale terminale à un âge médian de 14,8ans (0–76) ; 32 % avaient des antécédents familiaux de SNCR/HSF et 25 % des atteintes extra-rénales. Des mutations ont été identifiées chez 20 % des familles pour lesquelles le séquençage classique en Sanger des principaux gènes n’avait pas permis de déterminer le gène muté, et également chez 20 % des nouveaux patients. Le taux de mutation était de 24 % dans les familles autosomiques dominantes, 37 % dans les familles autosomiques récessives ou consanguines et 19 % chez les cas sporadiques. Il était de 42 % en cas de SN congénital ou infantile, de 13 % en cas de SNCR de l’enfant, et 19 % chez les adultes testés. Les gènes mutés étaient les suivants : NPHS1, NPHS2, PLCE1, WT1, INF2, TRPC6, LMX1B, MYO1E, COQ2, ADCK4, LAMB2, ITGB4 et SMARCAL1. De façon intéressante, nous avons identifié des mutations dans des gènes de biosynthèse du coenzyme Q10 chez 5 patients (2,2 %), chez qui une supplémentation en ubiquinone précoce pourrait améliorer le pronostic. En conclusion, le séquençage à haut débit ciblé est une technique fiable et rentable qui permet d’optimiser le diagnostic génétique dans le syndrome néphrotique cortico-résistant.