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Journal Français d'Ophtalmologie
Volume 39, n° 8
pages 668-674 (octobre 2016)
Doi : 10.1016/j.jfo.2016.06.001
Received : 18 Mars 2016 ;  accepted : 27 June 2016
Ranibizumab et dégénérescence maculaire liée à l’âge exsudative : analyse multicentrique à 5ans des résultats fonctionnels et anatomiques en pratique clinique réelle
Ranibizumab and exudative age-related macular degeneration: 5-year multicentric functional and anatomical results in real-life practice
 

E. Boulanger-Scemama a, D. Sayag b, T. Ha Chau Tran c, M. Quaranta – El Maftouhi d, F. Rumen e, C. Creuzot-Garcher f, R. Blanco Garavito a, C. Jung g, E. Souied a,
a Service d’ophtalmologie, université Paris Est Créteil, CHI de Créteil, 40, avenue de Verdun, 94000 Créteil, France 
b Centre Explore Vision, 75001 Paris, France 
c Service d’ophtalmologie, groupement des hôpitaux catholique de Lille, université catholique de Lille, 59000 Lille, France 
d Centre ophtalmologique Rabelais, 69003 Lyon, France 
e Centre Atlantique de la Vision, 17140 La Rochelle, France 
f Service d’ophtalmologie, CHU de Dijon, 21079 Dijon, France 
g Centre de recherche clinique, université Paris Est Créteil, CHI de Créteil, 94000 Créteil, France 

Auteur correspondant.
Résumé
Introduction

Notre objectif était d’évaluer à 5ans les résultats fonctionnels et anatomiques des patients traités par ranibizumab en régime PRN pour DMLA exsudative.

Méthodes

Étude rétrospective multicentrique incluant 201 yeux ayant reçu leur première IVT de ranibizumab entre le 1er janvier 2007 et le 31 décembre 2008. Le critère de jugement principal était la variation de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) à 1, 2, 3, 4 et 5ans. Les critères secondaires étaient l’épaisseur maculaire centrale (CMT) en SD-OCT, le nombre d’IVT et de suivis chaque année pendant 5ans.

Résultats

La variation moyenne de MAVC était respectivement de +2,8, +2,5, +1,8, −0,6 à 1, 2, 3 et 4ans. La 5e année, 43 % des yeux avaient une acuité visuelle stable ou améliorée, alors que 29 % présentaient une baisse d’acuité visuelle15 lettres, avec une perte moyenne significative de 2,8 lettres (p <0,05). Aucune corrélation n’a pu être établie entre le résultat visuel final et l’âge, l’acuité visuelle initiale, le type de néovaisseaux, le statut naïf, le nombre d’IVT ou de suivis. En SD-OCT, la CMT moyenne restait significativement réduite de 1 à 5ans (CMT initiale 293±96μm, p <0,005). Le nombre moyen d’IVT à 5ans était de 15±10 et 55 % des yeux étaient toujours activement traités la 5e année.

Conclusion

Le traitement par ranibizumab en régime PRN en pratique clinique réelle permet une amélioration moyenne de l’acuité visuelle pendant 4ans, effet qui s’estompe progressivement à partir de la 5e année.

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Summary
Purpose

The goal of this study was to evaluate five year functional and anatomical outcomes of wet AMD patients treated with ranibizumab according to a pro re nata (PRN) regimen in real-life practice.

Methods

A retrospective, multicentric chart review of 201 eyes of 201 patients who underwent their first ranibizumab intravitreal injection (IVT) between January 1, 2007 and December 31, 2008 was performed. Best-corrected visual acuity (BCVA), central macular thickness (CMT) on SD-OCT, number of IVT and follow-up visits were collected at baseline and during the entire follow-up period of 5 years.

Results

Mean BCVA at baseline was 52.3±16.5 letters. Mean BCVA change from baseline was respectively +2.8, +2.5, +1.8, −0.6 at 1, 2, 3, 4 years of follow-up. At year 5, 43% of eyes had a stable or improved letter score (≥0 letter gain), whereas 29% declined by 15 letters or more, with an overall significant mean decline of 2.8 letters (P <0.05). No correlation was observed between final visual outcome and age, baseline BCVA, type of neovascularization, naive status, number of IVT or number of follow-up visits. On SD-OCT, mean CMT was 293±96μm at baseline and was significantly reduced compared to baseline at each year end-point (P <0.005). The mean number of IVT was 15±10.4 at year 5, with 55% of eyes still being under active treatment.

Conclusion

PRN ranibizumab in real-life practice improved or stabilized visual acuity over 4 years. During the 5th year, progressive decline of visual acuity was observed.

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Mots clés : Anti-VEGF, Dégénérescence maculaire liée à l’âge exsudative, Suivi à long terme, Régime PRN, Ranibizumab

Keywords : Anti-vascular endothelial growth factor, Exudative age-related macular degeneration, Long-term follow-up, PRN regimen, Ranibizumab


Introduction

La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est la première cause de baisse visuelle sévère irréversible en occident, dont la prévalence est croissante du fait du vieillissement de la population générale [1, 2]. Le pronostic de la DMLA néovasculaire a été radicalement transformé depuis l’avènement des anti-vascular endothelial growth factor (VEGF) par voie intra-vitréenne. Les premiers essais cliniques randomisés MARINA et ANCHOR ont montré une grande efficacité du ranibizumab avec d’excellents gains visuels stabilisés chez 90 % des patients lorsque le rythme d’injection était mensuel pendant 2ans (Lucentis® ; Gentech, South San Fransisco, California, États-Unis) [3, 4]. Après ces études, les ophtalmologistes ont développé des alternatives au régime de traitement mensuel visant à diminuer le coût du traitement, alléger le rythme du suivi pour le patient et le praticien, et limiter l’atrophie potentielle de l’épithélium pigmentaire (EP) secondaire à l’inhibition prolongée du VEGF. Le régime pro re nata (PRN) a permis ainsi d’obtenir des résultats visuels comparables au régime fixe avec un nombre réduit d’injections sous réserve d’une surveillance mensuelle stricte [5]. De nombreuses études ont confirmé l’efficacité du ranibizumab en stratégie PRN en pratique clinique réelle. Cependant, très peu d’entre elles ont évalué ces résultats à plus long terme, au-delà de 2ans de traitement. Le traitement par ranibizumab ayant obtenu l’AMM en France en 2007, cette étude avait pour objectif d’évaluer les résultats fonctionnels et anatomiques à 5ans des patients traités par ranibizumab pour DMLA exsudative en régime PRN.

Matériels et méthodes

Cette étude rétrospective multicentrique a inclus les patients consécutifs ayant reçu leur première injection intra-vitréenne (IVT) de ranibizumab entre le 1er janvier 2007 et le 31 décembre 2008, avec un suivi minimum de 5ans. Les patients étaient issus de 5 centres français experts pour la prise en charge de la DMLA. Les patients n’ayant pas été vu en consultation depuis plus de 6 mois étaient considérés comme perdus de vue et par conséquent, exclus de l’étude. Parmi les patients inclus, certains avaient reçu d’autres traitements antérieurement (photothérapie dynamique et/ou photocoagulation laser et/ou pegaptanib sodium intra-vitréen). Les autres critères d’exclusion étaient les néovaisseaux choroïdiens associés à la myopie forte ou à la vasculopathie polypoïdale idiopathique.

À chaque visite, une évaluation de l’acuité visuelle (AV) Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), un examen du fond d’œil (FO), et une imagerie en spectral-domain optical coherence tomography (SD-OCT ; Spectralis HRA-OCT ; Heidelberg Engineering, Heidelberg, Allemagne) étaient réalisés. Une angiographie à la fluorescéine et au vert d’indocyanine était systématiquement réalisée lors du bilan initial puis si besoin au cours du suivi. Les critères de retraitement étaient une diminution de l’AV ETDRS, la présence d’hémorragies au FO, la présence de signes exsudatifs en SD-OCT et/ou une diffusion en angiographie. Le protocole de traitement incluait une phase d’induction de 3 IVT mensuelles suivie d’une stratégie de retraitement à la demande avec surveillance mensuelle requise (PRN). Le critère de jugement principal était la variation de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) évaluée selon l’échelle ETDRS à 1, 2, 3, 4 et 5ans. Les critères de jugement secondaires étaient l’épaisseur maculaire centrale (CMT) mesurée en SD-OCT (mesure automatisée ou manuelle en l’absence de mapping ), le nombre d’IVT et de suivis chaque année pendant 5ans, et le taux de bilatéralisation secondaire à 5ans.

L’analyse descriptive a exprimé les paramètres quantitatifs et qualitatifs en moyenne±déviation standard (DS). Les tests de Student apparié, d’analyse de variance (Anova) et du Chi2 ont été réalisés selon le cas. Le test était considéré comme significatif si p <0,05. Cette étude a été réalisée en accord avec les lois françaises de bioéthique et la déclaration de Helsinki pour la recherche impliquant des sujets humains.

Résultats

Un total de 201 yeux de 201 patients, âgés en moyenne de 76ans, ont été inclus dans cette étude. Parmi eux, 46 % étaient naïfs lors de l’initiation des injections de ranibizumab. Les caractéristiques cliniques de la cohorte sont résumées dans le Tableau 1.

Acuité visuelle

La MAVC moyenne initiale était évaluée à 52,3±16,5 lettres puis 55,1±18 à 1 an, 54,8±19 à 2ans, 54,1±19 à 3ans, 51,7±21 à 4ans et 49,5±21 à 5ans. La variation moyenne par rapport à la MAVC initiale était donc de +2,8 lettres à 1 an (p =0,04), +2,5 lettres à 2ans (p =0,03), +1,8 lettres à 3ans (p =0,17), −0,6 (p =0,95) à 4ans et −2,8 lettres à 5ans (p =0,04) (Figure 1). Comme le montre la Figure 2, la proportion de patients ayant obtenu un gain visuel de plus de 15 lettres par rapport à l’AV initiale était stable au cours du temps (20 % à 1 an, 23 % à 2ans, 23 % à 3ans, 25 % à 4ans, 18 % à 5ans). À l’opposé, le nombre de patients ayant perdu plus de 15 lettres augmentait au cours du suivi (9 % à 1 an, 13 % à 2ans, 17 % à 3ans, 21 % à 4ans, 29 % à 5ans).



Figure 1


Figure 1. 

Cinétique de la meilleur acuité visuelle corrigée (MAVC) en lettres Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) au cours du temps, au sein d’une population traitée par anti-vascular endothelial growth factor (VEGF) en pro re nata (PRN) pour la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) exsudative (n =201).

Zoom



Figure 2


Figure 2. 

Gain/perte d’acuité visuelle en lettres Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) à 1, 2, 3, 4 et 5ans, au sein d’une population traitée par anti-vascular endothelial growth factor (VEGF) en pro re nata (PRN) pour la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) exsudative (n =201).

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La 5e année de traitement, les patients de la cohorte avaient perdu en moyenne 2,8 lettres par rapport à l’AV initiale (p <0,05). Quarante-trois pour cent d’entre eux avaient maintenu ou amélioré leur AV (gain AV0 lettres) tandis que 57 % présentaient une perte d’AV, dont 29 % de plus de 15 lettres.

Nombre d’IVT et de suivis

Le nombre moyen cumulé d’IVT était de 4,6±2 à 1 an, 7,3±4 à 2ans, 10±4 à 3ans, 12,5±7 à 4ans et 15±10 à 5ans, soit une moyenne de 2 à 3 IVT par an après la 1re année de traitement (Figure 3). Cinquante-huit pour cent des yeux étaient toujours activement traités la 5e année (≥1 IVT dans les 12 mois précédents). Le nombre moyen de visites était de 10±4 la 1re année, 8±4 la 2e année, 7±4 la 3e année, 7±4 la 4e année et 6±4 la 5e année, soit un nombre cumulé de suivis de 37±4 à 5ans (Figure 3).



Figure 3


Figure 3. 

Nombre d’IVT et de suivis au cours du temps, au sein d’une population traitée par anti-vascular endothelial growth factor (VEGF) en pro re nata (PRN) pour la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) exsudative (n =201).

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SD-OCT

La Figure 4 illustre la cinétique de l’épaisseur maculaire centrale mesurée en SD-OCT au cours du temps. La CMT moyenne initiale était mesurée à 293±96μm et restait significativement réduite de 1 à 5ans (−33μ à 1 an, −39μ à 2ans, −35μ à 3ans, −43μ à 4ans, −47μ à 5ans, p <0,005).



Figure 4


Figure 4. 

Cinétique de l’épaisseur maculaire centrale (CMT, μm) mesurée en OCT au cours du temps, au sein d’une population traitée par anti-vascular endothelial growth factor (VEGF) en pro re nata (PRN) pour la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) exsudative (n =201).

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Taux de bilatéralisation secondaire

Parmi les 75 patients avec atteinte unilatérale initiale, 39 patients présentaient une atteinte bilatérale après 5ans de suivi, soit un taux de bilatéralisation secondaire de 52 % en 5ans.

Facteurs prédicitifs du résultat visuel

Aucune corrélation statistique n’a été établie entre le résultat visuel final et l’âge, l’acuité visuelle initiale, le type de néovaisseaux, le nombre d’IVT ou de suivis. De même, aucune différence n’a été observée entre les yeux naïfs et non naïfs en termes de résultat visuel et de fréquence de traitement.

Discussion

Cette étude avait pour objectif d’analyser à long terme les résultats fonctionnels et anatomiques du ranibizumab dans le traitement de la DMLA néovasculaire, selon une stratégie PRN.

À 1 an de traitement, le gain moyen d’AV de la cohorte était de 2,8 lettres et 20 % des patients seulement avaient un gain visuel supérieur à 15 lettres. Ces résultats sont nettement inférieurs à ceux des études randomisées MARINA et ANCHOR (+7,2 et +11,3 lettres à 1 an, respectivement) [3, 4]. Cette différence peut s’expliquer par certaines limites de cette étude. Dans plus de 50 % des cas, les patients inclus n’étaient pas naïfs. Il s’agit en effet des premiers patients traités en 2007–2008 avec des protocoles de traitement probablement sous-optimaux. L’étude PRONTO n’avait pas encore montré la nécessité d’un suivi mensuel strict avec des critères de retraitement précis en régime PRN pour obtenir des résultats équivalents au régime fixe mensuel [5]. Les résultats de notre étude sont cependant comparables à ceux des études rétrospectives « real-life » réalisées sur la même période. L’étude LUMIERE incluant 559 traités entre 2006 et 2009 a montré un gain d’AV de +3,2 lettres à 1 an [6]. Dans l’étude TWIN incluant 881 patients, le gain visuel à 1 an était de 4,1 lettres, mais seule la moitié des patients avaient bénéficié d’une phase d’induction en début de traitement [7]. À plus grande échelle, l’étude AURA a analysé 2227 patients issus de 8 pays traités entre 2009 et 2011. Le gain moyen d’AV à 1 et 2ans était respectivement de +2,4 et +0,6 lettres, et était directement corrélé à la fréquence des injections et des suivis [8]. Dans toutes ces études, les faibles gains visuels peuvent s’expliquer par un traitement sous-optimal. Le délai d’initiation du traitement était long (plus de 8jours) et la phase d’induction n’était pas réalisée chez la moitié des patients [6, 7]. De plus, le nombre moyen d’IVT était très faible (5 la 1re année et 2,2 la 2e année de l’étude AURA) [8].

À plus long terme, une étude prospective, dont l’objectif principal était d’évaluer la tolérance à long terme du ranibizumab, a analysé 388 patients issus de l’étude HORIZON traités en régime fixe mensuel de 0 à 2ans puis en régime PRN de 2 à 4ans [9]. Après 2ans de régime PRN, les patients avaient perdu en moyenne 7 lettres. L’acuité visuelle moyenne à 4ans était proche de l’AV initiale avant traitement (+2 lettres), comme observé dans notre étude (−0,6 lettres à 4ans). Dans cette extension de l’étude HORIZON, le rythme moyen de suivi était allongé à 2 mois, et les patients étaient sous traités avec une moyenne de 4,5 IVT par patient sur la période de 2ans.

L’étude SEVEN-UP est également une étude prospective incluant 65 patients issus des grandes études MARINA, ANCHOR et HORIZON traités en régime PRN et suivis jusqu’à la 7e année de traitement [10]. Dans ce sous-groupe, la cinétique de l’AV était similaire à nos résultats hormis un gain visuel nettement supérieur les 2 premières années (+11,2 lettres à 2ans vs +2,5 lettres dans notre étude). L’AV déclinait ensuite progressivement avec un retour à l’AV initiale à 4ans (+1,7 lettres à 4ans vs −0,6 lettres dans notre étude). À partir de la 5e année, il existait une diminution progressive de l’AV avec une perte de 10,3 lettres entre la 4e et la 7e année et 6,8 IVT réalisées en moyenne.

Quelques études rétrospectives récentes ont analysé les résultats visuels à long terme des patients traités en pratique clinique réelle avec une stratégie PRN. Ces études sont cependant difficilement comparables entre elles et présentent certaines limites liées aux nombreux patients perdus de vue au cours du suivi. Comme nous l’avons précédemment montré, plusieurs facteurs sont associés à la rupture de suivi : âge élevé ou acuité visuelle basse en début de traitement, une distance importante entre le domicile du patient et l’hôpital, une pénibilité excessive des visites de contrôle, un sentiment d’inefficacité des IVT [11]. Dans une étude de Pushpoth et al. incluant 115 patients, 76 % des patients avaient une AV stabilisée à 4ans (vs 43 % dans notre étude), 16 % un gain visuel15 lettres (vs 18 % dans notre étude) et 10 % une perte visuelle15 lettres (vs 29 % dans notre étude) [12]. La 4e année, les valeurs d’AV rejoignaient les valeurs d’AV initiale en pré-traitement [12, 13].

Cependant, une étude récente de l’équipe de Peden et al. a rapporté des résultats visuels bien supérieurs à ceux décrits précédemment en régime PRN, en appliquant un régime de traitement fixe par anti-VEGF (ranibizumab, bevacizumab, ou aflibercept) toutes les 4 à 8 semaines (+14 lettres à 5ans (n =109), +12,2 lettres à 6ans (n =75), +12,1 lettres à 7ans (n =44), avec une moyenne de 10,5 IVT/an) [14]. Dans cette étude, 93 % des patients avaient leur AV stabilisée ou améliorée à 7ans, dont 50 % avaient un gain visuel15 lettres. Peden et al. soulignent cependant plusieurs biais dans cette étude, notamment un pourcentage élevé de patients inclus avec AV initiale très basse (≤20/200), ce qui peut augmenter artificiellement le gain moyen d’AV. Ces excellents résultats suggèrent néanmoins que la baisse d’AV observée après plusieurs années de traitement par ranibizumab en régime PRN serait liée à une dégénérescence des photorécepteurs et de l’EP secondaire à des pratiques de traitement sous-optimales plutôt qu’à une inefficacité directe du traitement ou au développement d’une atrophie géographique. En effet, bien que les modèles animaux suggèrent une relation entre anti-VEGF et atrophie géographique, l’imputabilité de la suppression au long cours du VEGF sur la survenue d’atrophie centrale n’a pas été démontrée. Bien qu’il ait été décrit que l’atrophie est plus importante dans les yeux traités par anti-VEGF que dans les yeux non traités, certains auteurs ont montré que l’atrophie géographique se développait préférentiellement dans la zone de la membrane néovasculaire choroïdienne traitée et non en dehors (Bressler SB, et al. Vision-threatening lesions developing during longer-term follow-up of anti-VEGF treatment of neovascular age-related macular degeneration  ; Papier présenté à l’ASRS Annual Meeting, San Diego; 2014).

L’arrivée des anti-VEGF a radicalement changé le pronostic de la DMLA néovasculaire, et nous commençons à avoir le recul suffisant pour évaluer leur efficacité et tolérance à long terme. Nos résultats montrent qu’en pratique clinique réelle, le régime PRN n’est pas optimal sur le long terme, le suivi mensuel étant très contraignant et difficile à maintenir pendant plusieurs années consécutives. Ceci engendre un « sous-traitement » des patients et des résultats visuels médiocres, ne favorisant pas la compliance du patient au traitement et au suivi. Par ailleurs, le status phaque ou pseudophaque des patients n’a pas été pris en compte dans cette cohorte, ce qui présente une limite dans l’interprétation des acuités visuelles mesurées, et pourraient faire l’objet d’une analyse ultérieure. Le caractère rétrospectif de notre étude implique de nombreux biais en particulier ceux liés aux nombreux patients perdus de vue, elle offre cependant un aperçu de nos pratiques réelles afin de pouvoir les analyser et en améliorer les résultats.

Conclusion

Conformément aux données de la littérature, cette étude montre que le traitement par ranibizumab en régime PRN et en pratique clinique réelle permet de stabiliser l’acuité visuelle durant les 4 premières années de traitement puis celle-ci décline progressivement à partir de la 5e année. Ce déclin semble lié au phénomène de dégénérescence atrophique et/ou fibreuse de la macula avec perte irréversible des photorécepteurs au cours du temps. Cependant, comme le montre les travaux récents de Peden et al., un régime de traitement fixe toutes les 4 à 8 semaines permet d’obtenir des gains visuels bien supérieurs qui sont maintenus jusqu’à la 7e année de traitement. Dans l’attente d’une étude prospective comparative à grande échelle, les résultats fonctionnels à long terme du traitement par anti-VEGF dans la DMLA exsudative sont en faveur d’un régime de traitement fixe, plus agressif que le régime PRN, pour maintenir les gains visuels obtenus à long terme.

Déclaration de liens d’intérêts

Cette étude a été réalisée avec le soutien institutionnel de Novartis.

EBS, DS, ThcT, MQE, CCG, CJ déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

FR, RBG : consultant pour Novartis, Bayer.

ES : consultant pour Novartis, Bayer, Bausch+Lomb, Thea.


 Étude présentée à la SFO et l’ARVO 2015.

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