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Deux cas de syndrome d’activation macrophagique sous traitement inhibant la voie PD-1/PD-L1 et rationnel physiopathologique - 23/11/16

Doi : 10.1016/j.annder.2016.09.185 
N. Malissen 1, 2, , S. Monestier 1, S. Mallet 1, C. Huynh 1, C. Gaudy 1, M.-A. Richard 1, J.-J. Grob 1
1 Département de dermatologie, CHU Marseille, France 
2 Unité immunité et cancer, centre de recherche en cancérologie de Marseille, U1068, Inserm, Marseille, France 

Auteur correspondant.

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Résumé

Introduction

La survenue de 2 cas de syndrome d’activation macrophagique (SAM) sous anti-PD1/PD-L1, complication rare mettant en jeu le pronostic vital, nécessite une vigilance accrue chez les patients traités par inhibiteurs de point de contrôle immunitaire.

Observations

Le 1er patient âgé de 77ans recevait du nivolumab depuis 17mois pour un mélanome métastatique lorsqu’une dégradation brutale de son état, alors qu’il était en réponse partielle, conduisait au diagnostic de SAM. Il présentait une fièvre sans organomégalie, associée à une bicytopénie, une hyperférritinémi, et des images d’hémophagocytose au myélogramme. Le HScore définissait une probabilité de 98,8 % d’avoir un SAM. La recherche de facteurs favorisants retrouvait une infection candidosique œsophagienne traitée par fluconazole. Le patient décédait en 6semaines malgré l’initiation d’une corticothérapie à 0,5mg/kg/j. L’autopsie trouvait une infection fongique bronchopulmonaire non visible au scanner. Le 2e patient âgé de 81ans présentait un carcinome de Merkel métastatique depuis 6mois lorsqu’un SAM était diagnostiqué 5jours après la 1re perfusion d’anti-PD-L1 (avelumab). Le tableau associait fièvre, hépatomégalie, bicytopénie, cytolyse, hypertriglycéridémie et hyperferritinémie correspondant à un Hscore de 98,07 %. Aucun facteur déclenchant n’a pu être mis en évidence mais les explorations ont été limitées du fait de la dégradation rapide de l’état du patient malgré l’introduction d’une corticothérapie générale à 1mg/kg/j.

Discussion

L’association entre SAM fatals et inhibiteurs de PD1/PDL1 n’est probablement pas fortuite. Les lymphocytes (L) T sous l’effet d’une infection chronique acquièrent un phénotype « exhausted » ou épuisé par l’expression de molécules co-inhibitrices pour réduire les lésions tissulaires. Dans une telle situation, l’utilisation d’anti-PD1 peut conduire à une réactivation des LT, entraînant secondairement un SAM causant un état d’activation immunitaire soutenu, difficile à renverser. L’étude de modèles souris de SAM primitifs présentant un déficit en syntaxin-11 supporte cette hypothèse : l’induction d’une infection par le virus de la chorioméningite lymphocytaire (modèle communément utilisé activant les lymphocytes T CD8) chez ses souris ne déclenche pas de SAM. En revanche, le traitement concomitant de ses souris par un anti-PD-L1 alors qu’elles sont infectées entraîne un SAM d’évolution fatal.

Conclusion

Le SAM est un syndrome sévère pouvant être associé à la longue liste des effets indésirables des anti-PD-1/PD-L1. Ces traitements favorisent possiblement la survenue de SAM en interférant avec les mécanismes visant à limiter les réactions immunes induites par les infections chroniques. L’utilisation d’inhibiteurs de la voie PD-1/PD-L1 pourrait soit inhiber le processus de différenciation en T « épuisé », soit revigorer des lymphocytes T épuisés déjà existants.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Anti-PD1, Auto-immunité, Syndrome d’activation macrophagique


Plan


 Les illustrations et tableaux liés aux abstracts sont disponibles à l’adresse suivante : http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2016.10.003.


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Vol 143 - N° 12S

P. S165-S166 - décembre 2016 Retour au numéro
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