La stratégie thérapeutique de première ligne des patients atteints de mélanome métastatique est basée en priorité sur le statut mutationnel BRAF recherché sur la tumeur primitive et/ou les métastases. Une hétérogénéité tumorale est possible se traduisant par un statut mutationnel discordant entre différents prélèvements. La concordance de ce statut (muté vs. non muté) a été analysée rétrospectivement sur une cohorte de patients suivis entre 2011 et 2016 dans un seul centre, d’une part entre mélanome primitif (P) et métastases (M) et d’autre part entre différents sites métastatiques chez le même patient.

L’étude a porté sur 84 patients : 32,1 % en stade III et 67,9 % en stade IV. Au total, 187 prélèvements ont été analysés dont 46P et 141M : 39 avec analyse du P et d’une seule M, 7 avec analyse du P et d’au moins 2M et 45 avec analyse d’au moins 2M mais sans analyse du P. Globalement, une mutation BRAF était trouvée dans 31,3 % des P et 44,7 % des M. Un statut mutationnel BRAF discordant était présent chez 9/46 (19,5 %) patients ayant eu une analyse sur P et M : P non muté vs. au moins une M porteuse d’une mutation dans 6 cas ; P muté vs. au moins une M non mutée dans 3 cas. Par ailleurs, 3/52 patients avec analyse comparative d’au moins 2M présentaient un statut mutationnel BRAF discordant entre au moins deux sites soit un taux de discordance inter-M de 5,7 %. Le taux de discordance global était de 12,25 %. Parmi les éventuels facteurs associés à un statut discordant entre P et M, seuls le type histologique et l’indice de Breslow paraissaient être important avec une proportion plus importante de discordance en cas de SSM (p=0,019) et d’indice de Breslow plus faible (moyenne 2,32mm vs. 4,20mm, p=0,007). Les autres facteurs étudiés (âge, sexe, localisation du P et des M, statut BRAF du P) n’étaient pas associés de façon significative à un statut discordant.

Le taux de discordance P/M de 19,5 % dans notre étude est cohérent avec la littérature où ce taux est estimé en moyenne à 9,8 % en 2015 mais avec d’importants écarts selon les publications (0 à 44 %). Les discordances observées peuvent refléter l’hétérogénéité intra-tumorale avec sélection d’un profil initialement minoritaire lors de l’évolution ou l’acquisition de mutation par les métastases ; en effet dans la plupart des cas de discordance la mutation n’est présente que dans les lésions secondaires ce qui peut leur conférer un avantage sélectif lors de la progression tumorale, la situation inverse étant plus rare. Cette possibilité d’évolution moléculaire au cours de la progression doit inciter à analyser les sites métastatiques lorsqu’ils sont facilement accessibles pour ne pas priver un patient d’une thérapie ciblée quand le primitif n’est pas muté. À l’inverse, la sélection progressive d’un clone non muté pourrait expliquer en partie la résistance aux thérapies ciblées et certaines réponses dissociées.