Article

PDF
Access to the PDF text
Advertising


Free Article !

Archives de pédiatrie
Volume 23, n° 12S
pages 1221-1232 (décembre 2016)
Doi : 10.1016/S0929-693X(17)30059-3

Atteinte pancréatique exocrine et endocrine dans la mucoviscidose
Pancreatic infringement exocrine and endocrine in cystic fibrosis
 

L. Kessler a, , M. Abély b
a Service d’endocrinologie-diabète-nutrition, Hôpital Civil, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg; Centre de ressources et de compétences de la mucoviscidose d’Alsace; Équipe d’accueil 7293 Stress vasculaire et tissulaire en transplantation; Université de Strasbourg, France 
b Centre de ressources et de compétences de la mucoviscidose Reims, American Memorial Hospital CHU Reims; INSERM UMRS 903 Reims, France 

* Auteur correspondant Auteur correspondant
Résumé

L’insuffisance pancréatique exocrine affecte plus de 80% des nourrissons atteints de mucoviscidose (CF). Le diagnostic d’insuffisance pancréatique exocrine est posé devant des valeurs basses d’élastase fécale. Un apport calorique optimal, une enzymothérapie substitutive optimale adaptée à la teneur en graisse des aliments, sont les clés du maintien d’un bon état nutritionnel. La supplémentation en vitamines liposolubles sera associée à la prise d’EP et sera adaptée aux dosages plasmatiques. La carence en fer et en oligoéléments tel que le zinc est fréquente. L’action des EP reste imparfaite: le pH intraluminal intestinal est trop acide par défaut de libération de bicarbonates par le pancréas. L’utilisation d’inhibiteurs de la pompe à protons pourrait améliorer la fonctionnalité des EP. Les nouvelles thérapeutiques telles que l’ivacaftor chez les patients porteurs d’une mutation G551D permet un gain pondéral en rétablissant en particulier un pH intestinal comparable aux sujets témoins.

L’allongement de l’espérance de vie des patients atteints de mucoviscidose s’accompagne de l’apparition de nouveaux aspects de la maladie, en particulier d’un diabète, favorisée par la fibrose kystique pancréatique entrainant une destruction anatomique des îlots pancréatiques. Actuellement, le diabète touche un tiers des patients après 20 ans, et la moitié des patients après 30 ans. Le diabète de la mucoviscidose est un facteur majeur de morbi-mortalité à tous les stades de la maladie, et se caractérise par une phase préclinique d’intolérance au glucose particulièrement longue débutant très tôt dans l’enfance. Sa physiopathologie associe une insuffisance de sécrétion d’insuline, une insulino-résistance secondaire à l’infection chronique, et une diminution de la production du GIP et GLP-1. L’insulino-sécrétion dépendante de l’activité du canal chlore (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator [CFTR]) au niveau de la cellule à insuline est diminuée avant la survenue des lésions histologiques pancréatiques. Au stade de diabète, l’obtention d’une normoglycémie par un traitement insulinique débuté très précocement permet de ralentir le déclin de la fonction respiratoire et de l’état nutritionnel. Compte tenu de la phase silencieuse du diabète de la mucoviscidose, le dépistage systématique de celui-ci est recommandé par la réalisation d’une HGPO annuelle à partir de l’âge de 10 ans, ou plus tôt dans les formes sévères, d’autant que l’hyperglycémie est un facteur aggravant de la mucoviscidose. Les nouveaux traitements correcteurs du CFTR ont montré leur efficacité en ralentissant le déclin de la fonction pulmonaire, et pourrait contribuer également à ralentir – ou prévenir – la survenue du diabète.

The full text of this article is available in PDF format.
Abstract

The exocrine pancreatic insufficiency affects more than 80% of cystic fibrosis (CF) infants. Pancreatic insufficiency is diagnosed by low levels of fecal elastase. An optimal caloric intake, a pancreatic enzyme treatment are the keys to maintain a good nutritional status. The fat soluble vitamins supplementation will be associated with pancreatic enzymes treatment and will be adapted to plasma levels. Iron and oligo-element deficiency such as zinc is common. The pancreatic enzymes function is not optimal in the proximal bowel: the intraluminal intestinal pH is low because of the absence of bicarbonate release by the pancreas. The use of proton pump inhibitors may improve the functionality of pancreatic enzymes treatment. New therapies such as ivacaftor in patients with a G551D mutation allows a weight gain in particular by restoring intestinal pH similar to controls.

Lengthening of the life expectancy of patients with CF is accompanied by the emergence new aspects of the disease, especially diabetes, favored by pancreatic cystic fibrosis resulting in an anatomical destruction of pancreatic islets. Currently, diabetes affects a third of the patients after 20 years, and half after 30 years. Cystic fibrosis-related diabetes is a major factor of morbidity-mortality in all stages of the disease and is characterized by a preclinical phase of glucose intolerance particularly long reaching up to 10 years. Its pathophysiology combines a lack of insulin secretion, an insulin resistance secondary to chronic infection, and a decrease in the production of the GIP and GLP-1. The insulin secretion depending on the channel chlorine (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator [CFTR]) activity at the membrane surface of insulin cell is reduced prior to the occurrence of pancreatic histological lesions. At the stage of diabetes, obtaining a normoglycemia by insulin treatment began very early allows to slow the decline of lung function and nutritional status. Given the silent phase of diabetes, screening it is recommended by the realization of an annual OGTT from 10 years of age, or before in severe forms of CF. New treatments of CF able to target CFTR showed their efficacy in slowing the decline of lung function, and could also contribute to slow or prevent the onset of diabetes.

The full text of this article is available in PDF format.
Introduction

La mucoviscidose (MCV) a été identifiée de longue date comme une pathologie digestive responsable de diarrhée chronique survenant dès la naissance. À l’époque où la supplémentation en extraits pancréatiques (EP) n’existait pas, la dénutrition sévère conduisait rapidement au décès de l’enfant [1]. Les autopsies pratiquées par Dorothy Andersen en 1938 [2] avaient mis en évidence un remaniement pancréatique sous forme d’une fibrose kystique [3]. Dans la MCV, 80% des nourrissons ont une insuffisance pancréatique exocrine. À l’aube d’une thérapeutique spécifique tenant compte du génotype du patient, le traitement reste essentiellement symptomatique: un apport nutritionnel optimal et une supplémentation en EP adaptée sont les points essentiels permettant de maintenir un bon état nutritionnel. Le pronostic de la MCV est dominé par l’atteinte pulmonaire avec une évolution vers l’insuffisance respiratoire terminale. L’état nutritionnel est un facteur prédictif de l’évolution de la fonction respiratoire et du pronostic vital:

Les enfants de 4 ans ayant un mauvais état nutritionnel ont une altération de la fonction respiratoire plus marquée à 16 ans;
Le poids et la taille à 4 ans sont corrélés à la survie de l’enfant [3]. Il apparaît comme enjeu essentiel d’optimiser l’état nutritionnel dès le plus jeune âge et tout au long de la vie. En situation d’insuffisance respiratoire terminale, la transplantation pulmonaire est nécessaire; les chances de succès sont également corrélées à l’état nutritionnel du patient en pré-opératoire [4].

L’espérance de vie des patients atteints de mucoviscidose a considérablement augmenté ces dernières années et atteint actuellement près de 40 ans grâce au dépistage néonatal systématique de la maladie et à l’intensification de la prise en charge respiratoire et nutritionnelle. Du fait de cette augmentation de l’espérance de vie, les patients développent progressivement, en plus de l’atteinte pulmonaire, des atteintes extra-pulmonaires: 50% des patients de plus de 30 ans ont une atteinte pancréatique endocrine. Dans ce contexte, le diabète de la mucoviscidose représente un enjeu majeur de la prise en charge, en raison du nombre croissant de patients concernés et du facteur majeur de morbi-mortalité qu’il représente à tous les stades de la maladie. Il s’agit d’une situation métabolique difficile, qui bénéficie aujourd’hui des nouveaux traitements de la mucoviscidose capables de cibler CFTR (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) et du développement récent des outils diagnostiques et thérapeutiques en diabétologie.

Insuffisance pancréatique exocrine
Physiopathologie
Atteinte du pancréas exocrine variable selon la fonctionnalité de la protéine CFTR

L’attente pancréatique est déjà présente à la naissance comme en témoignent les valeurs systémiques élevées de trypsine immuno-réactive (TIR) chez le nouveau-né atteints de MCV, quelle que soit l’état de sa fonction pancréatique exocrine. Le modèle porcin permet de mieux comprendre la physiopathologie de l’atteinte pancréatique exocrine. Au stade fœtal, on observe déjà une atteinte inflammatoire en patch et une atrophie des acini. Chez le porcelet à terme, il existe une hyperplasie des cellules muqueuses et les canaux sont obstrués. Les gènes pro-inflammatoires sont activés dès le stade fœtal chez le porcelet MCV, de même que les gènes impliqués dans la cascade du complément et les gènes profibrotiques [5].

L’atteinte pancréatique est caractérisée par l’association variable d’une altération de la production acinaire et d’une obstruction ductale. Dans la forme la plus sévère où les patients sont insuffisants pancréatiques, le dysfonctionnement de la protéine CFTR au niveau des cellules ductales entraine un défaut de synthèse de bicarbonates [6]. Il en résulte une précipitation des enzymes au niveau ductal sans qu’il y ait de libération enzymatique dans la lumière duodénale. Une destruction secondaire des acini survient par des phénomènes d’autodigestion. L’insuffisance pancréatique exocrine ne s’exprime cliniquement que lorsque plus de 90% du pancréas est détruit. Il a également été rapporté un défaut d’endocytose au pôle apical des cellules acinaires et des altérations de la composition lipidique des membranes cellulaires [7]. En l’absence de production acinaire, les patients insuffisants pancréatiques ne présentent pas de pancréatite aigüe. En revanche, chez les suffisants pancréatiques, on observe une production acinaire couplée à une obstruction ductale partielle. Dans ces situations, le risque de pancréatite aigüe est présent. Dans une grande cohorte italo-canadienne, 22% des patients suffisants pancréatiques avaient présenté au moins un épisode de pancréatite aigüe [8].

Défaut de libération de bicarbonates dans la lumière intestinale

Le pH intraluminal permettant une fonctionnalité enzymatique optimale se situe entre 5,5 et 6. L’analyse du pH intestinal dans la mucoviscidose a pu être appréhendée grâce à l’utilisation de capsules ingérées cheminant dans l’intestin et pouvant mesurer le pH intraluminal et le temps de transit [9]. L’absence de synthèse de bicarbonates par le pancréas entraine un défaut de tamponnement du pH au niveau de l’iléon proximal: un intervalle de temps plus important est nécessaire pour atteindre un pH entre 5,5 et 6. Il en résulte que le pH ne permet pas aux enzymes pancréatiques, endogènes ou apportés par l’opothérapie substitutive, d’être efficientes au niveau du grêle proximal. La digestion des nutriments ne se fait qu’à un niveau plus distal de l’intestin grêle [9].

Malabsorption

L’insuffisance pancréatique exocrine conduit à une malabsorption lipidique, mais également protéique et glucidique. Les enzymes impliquées dans la digestion lipidique sont la phospholipase A2, la lipase pancréatique, la procolipase et la carboxyl-ester-hydrolase. Les peptidases sont également concernées avec les endolipases comprenant la trypsine, le chymotrypsinogène, la pro-élastase, le kalikréinogène et les exopeptidases (carboxypeptidases A et B). L’activité amylolytique affectée concerne l’alpha-amylsase pancréatique. La digestion des triglycérides alimentaires nécessite l’action des enzymes pancréatiques tels que la lipase et la colipase, mais également la présence de sels biliaires. Dans la MCV, les anomalies qualitatives des sels biliaires et l’altération du cycle entérohépa-tique sont des facteurs supplémentaires qui limitent l’absorption des lipides. Le déficit de la sécrétion en amylase pancréatique est responsable d’une maldigestion de l’amidon aboutissant à une fermentation bactérienne colique accrue.

Épidémiologie

L’insuffisance pancréatique exocrine est présente chez environ 85% des patients MCV: 65% des nourrissons MCV sont identifiés comme insuffisants pancréatiques au moment du diagnostic et 15% des patients initialement considérés comme suffisants pancréatiques deviennent insuffisants durant la première année. La corrélation génotype-phénotype dans la MCV est limitée concernant l’atteinte respiratoire et hépatique. Elle semble meilleure concernant le degré d’atteinte pancréatique et en particulier le statut suffisant ou insuffisant [10, 11]: 97 à 98% des patients homozygotes pour la mutation delta-F508 sont insuffisants pancréatiques contre 72% des patients hétérozygotes composites pour la mutation delta-F508 , et seulement 36% des patients qui ne possèdent pas cette mutation. Les patients porteurs d’une mutation de classes IV ou V sont habituellement suffisants pancréatiques et ont des phénotypes modérés [12, 13]. L’absence d’insuffisance pancréatique exocrine est un facteur de bon pronostic. Elle est associée à un meilleur état nutritionnel, à une fréquence moindre d’infection chronique par Pseudomonas aeruginosa et à une meilleure fonction respiratoire.

Conséquences cliniques

L’insuffisance de sécrétion en lipase, trypsine et chymotrypsine entraine un syndrome de maldigestion des graisses et des protéines qui a un effet délétère sur l’état nutritionnel et est responsable de carences en vitamines liposolubles A, D, E, K, en fer et en oligo-éléments qu’il convient de prévenir. Les pertes cutanées peuvent être responsables de déshydratation avec hyponatrémie. La dénutrition est présente chez les nourrissons insuffisants pancréatiques ne bénéficiant pas encore d’une opothérapie substitutive à un mois de vie. Grâce à une prise en charge précoce à la suite d’un dépistage néonatal, la reprise pondérale est marquée, mais parfois la corpulence reste inférieure au cinquantième percentile [14, 15].

La malabsorption intestinale et les dépenses énergétiques élevées sont des facteurs de risque de survenue d’une dénutrition. Les épisodes d’exacerbations sont des situations à risque de perte pondérale importante. L’inflammation est associée à une anorexie fréquente et une fonte musculaire peut survenir rapidement. Les patients ayant une corpulence basse sont plus à risque d’avoir une chute de corpulence importante qui n’est que partiellement corrigée par une prise en charge nutritionnelle optimale. Le retard pubertaire est fréquemment rapporté et peut être présent même lorsque l’état nutritionnel est satisfaisant [16].

Les carences en acides gras essentiels sont présentes dès les premiers mois de vie avec en particulier des faibles teneurs en acide linoléique. Il existe également des carences en acides gras poly-insaturés en oméga-3 tels que l’acide eicosapenta-énoïque (EPA) et l’acide docosahexa-énoïque (DHA). Par contre, les acides gras poly-insaturés en oméga-6 tels que l’acide arachidonique sont à des taux normaux, voire augmentés. Les anomalies des phospholipides intramembranaires contribueraient aux altérations fonctionnelles au niveau cellulaire dans différents organes [17]. Ces anomalies lipidiques seraient majorées par l’atteinte hépatique [18]. Il a été rapporté que les profils lipidiques pouvaient se normaliser après transplantation pulmonaire [19].

Chez les patients insuffisants pancréatiques, les carences en vitamines liposolubles A D E K sont fréquentes:

La carence en vitamine A est observée chez 10 à 40% des patients [20]. Les conséquences en sont une altération de la vision nocturne fréquente, un risque de xérose cornéenne, de phrynoderma et une altération du système immunitaire. Il a tété rapporté une corrélation entre la valeur plasmatique de vitamine A et la fonction respiratoire [21].
La carence en vitamine D est observée chez 50% des patients. L’ostéoporose est un problème majeur et touche 34% des patients adultes [22]. Il a été rapporté une relation entre le statut en vitamine D et la survenue d’exacerbations [23].
La carence en vitamine E concerne 50% des patients. Elle peut entraîner une neuropathie périphérique. Celle-ci n’est pas spécifique de la vitamine E et peut également être due à une carence en vitamine B12 ou en folates [24].
La supplémentation en vitamine K n’est pas effectuée de manière systématique chez tous les patients en particulier chez l’adulte. La vitamine K n’est pas seulement impliquée dans la coagulation, mais également dans la minéralisation osseuse via l’ostéocalcine. La majorité des patients non substitués sont carencés et la supplémentation doit être considérée compte tenu de l’incidence élevée de l’ostéoporose à l’âge adulte [25].

La carence martiale est observée tant chez le nourrisson que chez l’adulte et est fréquemment associée à une anémie. Il est rapporté que plus de la moitié des patients adultes ont une anémie et celle-ci est due à une atteinte respiratoire sévère et à l’inflammation bronchique et une carence vitaminique [26].

La valeur du zinc érythrocytaire est basse chez 31% des patients et le zinc plasmatique chez 10% des patients. La carence en zinc est responsable de lésions cutanées bulleuses érosives de type Acrodermatitis enteropathica. La valeur du zinc plasmatique semble corrélée avec l’évolution de la maladie [27].

Diagnostic

La stéatorrhée est considérée comme anormalement élevée lorsque le coefficient d’absorption des graisses [(graisses ingérées – graisses excrétées)/graisses ingérées) × 100)] est inférieur à 90–93% chez l’enfant de plus d’un an. Comme il est difficile de calculer les ingesta pendant 3 jours consécutifs, on se contente de la seule mesure de la stéatorrhée, pathologique au-delà de 4–5 g/j. Même en cas d’insuffisance pancréatique exocrine sévère, la sensibilité de la mesure de la stéatorrhée ne dépasse pas 70%, et sa spécificité est de l’ordre de 60 à 75%. En dépit de ces limites et de ces inconvénients, en particulier la durée du recueil des selles, la mesure de la stéatorrhée reste la principale méthode permettant d’évaluer objectivement l’efficacité de la supplémentation en EP. Le dosage de l’élastase fécale, non dégradée au cours du transit intestinal, est considéré comme un bon reflet de la sécrétion pancréatique exocrine. Les avantages principaux de ce dosage sont qu’il est réalisable sur un seul échantillon de selles et qu’il n’est pas influencé par la prise concomitante d’EP. Les valeurs normales se situent au-dessus de 200 μg/g de selles: la sensibilité est de l’ordre de 98–100% et la spécificité de 93–100% [28]. Lorsque les valeurs d’élastase fécale se situent en 200 et 100 μg/g de selles, on parle d’insuffisance pancréatique exocrine modérée. L’insuffisance pancréatique exocrine majeure est définie lorsque les valeurs sont inférieures à 100 μg/g de selles.

Traitement
Alimentation

Le dépistage néonatal permet d’optimiser précocement la prise en charge nutritionnelle des patients. Il convient d’apporter une alimentation hypercalorique, hyperprotidique, normolipidique [29]. Les apports en sodium doivent être adaptés à l’alimentation de l’enfant [29]. Dans le cadre d’une prise en charge ultérieure des patients qui pour 50% d’entre eux auront un diabète à l’âge adulte, il est préconisé d’éviter les boissons riches en sucre d’absorption rapide tels que les sodas. Le recours à des compléments oraux hypercaloriques est parfois nécessaire en cas d’évolution défavorable de la corpulence. Ils ne doivent pas se substituer aux repas et il est préférable de les prendre à distance ou en fin de repas. La supplémentation en EP doit être adaptée aux modifications apportées. Dans les situations nutritionnelles encore moins favorables, il est parfois nécessaire de recourir à une nutrition entérale. Celle-ci est effectuée à débit constant sur de longues périodes la nuit ou bien sous forme de bolus répétés. La nutrition entérale nocturne pose le problème de la supplémentation en EP. Ceux-ci sont absorbés par le patient en début de nuit. L’absence de prise supplémentaire durant la nuit peut entrainer un inconfort du patient avec accélération du transit, douleurs abdominales et altération du sommeil. La nutrition enté rale sous forme de bolus essentiellement diurne permet d’associer une prise d’EP avant chaque apport, mais est parfois difficilement compatible avec la vie professionnelle du patient.

Supplémentation en enzymes pancréatiques

Le traitement de l’insuffisance pancréatique exocrine repose sur l’enzymothérapie substitutive orale, adaptée au contenu en graisses des aliments. Il s’agit d’EP porcins. Les premiers EP avaient une faible activité enzymatique et étaient inactivés par l’acidité gastrique. Les EP gastroprotégés ont représenté un réel progrès dans la prise en charge des patients. Leur meilleure efficacité a permis d’augmenter l’apport en graisses et de mieux couvrir les besoins énergétiques augmentés des patients. Le but de la supplémentation EP est d’obtenir une absorption intestinale des graisses et des protéines la plus proche possible de la normale, en surveillant dans l’idéal le coefficient d’absorption des graisses, à défaut la stéatorrhée. En pratique clinique, on se contente le plus souvent de vérifier la bonne réponse du patient aux EP: absence de douleurs abdominales ou de diarrhée graisseuse et maintien d’un bon état nutritionnel.

Les EP gastrorésistants se présentent sous forme de gélules contenant près d’une centaine de microsphères; elles sont données au début du repas ou de la collation [29]. Leur taille varie de 1,2 à 2 mm, ce petit diamètre permettant un passage transpylorique synchrone au repas. Des recommandations pour la posologie des EP ont été publiées conjointement par l’ESPEN (European Society for Clinical Nutrition and Metabolism) , l’ESPGHAN (European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) et l’ECFS (European Cystic Fibrosis Society) [30] (Tableau 1). La posologie quotidienne totale est estimée pour trois repas et deux ou trois collations par jour. Afin d’adapter au mieux la dose des EP, il est nécessaire d’effectuer une démarche d’éducation thérapeutique chez les patients et leurs familles pour identifier la teneur en graisse des aliments. Il est recommandé de prendre les EP en début de repas et éventuellement d’effectuer une prise supplémentaire si le repas dépasse 30 minutes. Afin d’avoir une efficacité optimale, il convient de vérifier la date de péremption et aussi de s’assurer que les conditions de conservations sont respectées, les EP étant dégradés lorsque la température ambiante excède 25°C.

Les traitements disponibles en France (Créon® 5 000, 12 000 25 000 et 40 000, Eurobiol® 2 500, 12 500 et 25 000) sont des EP d’origine porcine gastroprotégés. Tous ces produits bénéficient en France d’un remboursement par la Sécurité sociale à hauteur de 65% en dehors du Créon® 40 000.

Lorsque les symptômes de malabsorption (diarrhée graisseuse, douleurs abdominales) persistent malgré le traitement, il faut d’abord rechercher des facteurs de mauvaise efficacité des EP:

Utilisation d’EP soumis à une chaleur excessive;
Prise des EP en dehors et non pas en début des repas;
Consommation excessive de jus de fruits;
Absence de prise d’EP lors de la consommation de lait/ou la prise d’une collation;
Mauvaise observance du patient (refus de la maladie, souhait de rester mince).

L’augmentation des doses d’EP n’est décidée qu’après avis médical et non pas à la seule initiative du patient ou de sa famille. L’automédication est en effet un facteur de risque d’augmentation inconsidérée des doses d’EP.

Au-delà d’une dose d’EP de 2 500 unités lipase/kg/repas, une maladie associée à la MCV doit être évoquée: maladie cœliaque, intolérance au lactose, pullulation microbienne intestinale, infection bactérienne ou parasitaire, maladie de Crohn. En l’absence d’une telle maladie et sous réserve de l’échec des adjuvants des EP (inhibiteurs de la pompe à protons), l’augmentation des doses d’EP au-delà de 2 500 unités lipase/kg/repas n’est justifiée que si son efficacité est documentée, idéalement par l’amélioration du coefficient d’absorption des graisses ou à défaut de la stéatorrhée, au minimum par la disparition des symptômes digestifs ou l’amélioration de l’état nutritionnel. Il est recommandé de ne pas dépasser la dose de 10 000 unités lipase/kg/j, avec un maximum de 250 000 unités lipase/j.

De nouveaux EP contenant du bicarbonate sont en cours d’évaluation. Ils pourraient améliorer leur action dans l’intestin qui reste avec un pH anormalement bas. L’efficacité de cet apport en bicarbonates sur les capacités d’absorption reste cependant incertaine. Des études récentes ont évalué l’action d’une enzymothérapie substitutive non porcine: la liprotamase. Malgré des premiers résultats positifs, la Food and Drug Administration (FDA) n’a pas encore donné son accord pour la mise sur le marché et demande des études supplémentaires pour prouver la pertinence de ce traitement dans la MCV [31].

La consommation de doses très élevées d’EP, pouvant dépasser 20 000 unités lipase/kg/j, a été associée dans les années 1990–1995 à l’apparition de cas de sténose colique, dont aucune observation n’a cependant été rapportée en France. Il s’agissait d’un tableau non spécifique d’obstruction intestinale distale résistant au traitement médical, parfois associée à une diarrhée sanglante [32]. L’intervention chirurgicale pouvait trouver une sténose du côlon ascendant nécessitant une hémicolectomie droite; l’examen anatomopathologique mettait en évidence une fibrose sous-muqueuse importante, responsable d’une sténose intraluminale du côlon. Il en a découlé des recommandations portant sur des doses maximales d’EP correspondant à 10 000 UI de lipase/kg par jour (kg correspondant au poids du patient) [33]. La sténose serait due à un dépôt de collagène dans la sous-muqueuse. Certaines études ont évoqué le rôle de copolymères méthacryliques impliqués dans le processus de gastroprotection [34]. Depuis, peu de données ont été publiées sur cette entité. Des cas similaires ont été rapportés chez l’adulte, dont un qui n’avait pas de supplémentation en enzymes pancréatiques [35].

Supplémentation en vitamines liposolubles et oligoéléments

Chez les patients insuffisants pancréatiques, la supplémentation en vitamines A, D, E et K doit être associée à la prise d’EP. Les posologies recommandées par l’ESPEN, l’ESPGHAN et l’ECFS sont indiquées dans le Tableau 2 [30]. Cette posologie est adaptée aux dosages vitaminiques sériques. L’augmentation de l’espérance de vie des patients a fait émerger le problème de l’ostéoporose. Les supplémentations en vitamines D et K sont importantes afin de permettre une bonne minéralisation osseuse.

L’utilisation de solutions polyvitaminées permet d’améliorer la compliance, mais il est parfois nécessaire d’y associer une prise de vitamine E sous forme de Toco®500. En présence d’une cholestase associée, il est souhaitable d’utiliser la vitamine E orale Tocotersolan (Védrop® 50 mg/ml) à la posologie de 0,34 ml/kg/j, ce qui évite d’avoir recours à une forme intramusculaire tous les 15 jours. L’A 313® (500 000 UI/capsule) permet d’apporter une supplémentation en vitamine A si nécessaire.

L’augmentation de l’espérance de vie des patients a fait émerger le problème de l’ostéoporose. Les supplémentations en vitamine D, mais également en vitamine K, sont importantes afin de permettre une bonne minéralisation osseuse. Il apparaît que les apports en vitamine K, qui ne tiennent compte que de l’action sur la coagulation (taux de prothrombine) sont nettement insuffisants et certains auteurs proposent une dose quotidienne de 5 mg chez l’enfant et de 10 mg chez l’adulte. La prise régulière de vitamine K pose problème, compte tenu du goÛt désagréable des solutions disponibles. Il n’existe pas en France actuellement de solution polyvitaminée orale intégrant de la vitamine K. Dans certains pays, une solution liquide polyvitaminée est disponible, associant l’ensemble des vitamines liposolubles (AquADEK®) ainsi que des minéraux. Cependant, la composition n’est pas optimale pour répondre à l’ensemble des besoins vitaminiques: un apport de 2 ml d’AquADEK® couvre globalement les besoins en vitamine A et E, mais s’avère parfois insuffisant pour couvrir ceux en vitamine D et K.

La nécessité d’une supplémentation vitaminique chez les patients MCV ayant une fonction pancréatique normale doit être évaluée individuellement en fonction des taux sériques des vitamines. La prise d’EP favorise l’absorption d’oligo-éléments dont le zinc et le sélénium. La supplémentation doit être envisagée si une carence est identifiée lors du suivi biologique ou bien si le patient présente des signes cliniques évocateurs comme des lésions cutanées. La supplémentation systématique prolongée ne semble pas modifier la situation pulmonaire [36].

Inhibiteurs de la pompe à protons

Du fait d’un pH intestinal trop acide par absence de sécrétion de bicarbonates par le pancréas, les enzymes pancréatiques ne sont au pas opérationnels au niveau duodénal. Afin de rendre le pH plus alcalin et lorsque les prises d’EP sont importantes, il est possible d’avoir recours à des inhibiteurs de la pompe à protons. L’absorption des graisses en est améliorée [37]. Le traitement prolongé par inhibiteur de la pompe à protons ne semble pas affecter l’absorption de la vitamine B12 [38] ni être un facteur de risque de colite à Clostridium difficile dans la population pédiatrique [39].

Lorsque la stéatorrhée est insuffisamment contrôlée malgré une prise et une posologie apparemment adéquates d’EP, la prescription concomitante d’un adjuvant thérapeutique, destiné à réduire l’hypersécrétion gastrique acide qui peut gêner l’activité des EP, devient justifiée. Le bicarbonate de sodium a été abandonné en raison de son goÛt médiocre à doses élevées, de même que les antisécrétoires de type antagoniste des récepteurs H2 à l’histamine et la taurine, dont l’efficacité n’a pas été démontrée. L’adjonction aux EP d’oméprazole à la dose de 20 à 40 mg/j chez l’adulte en une prise quotidienne, permet une diminution de l’ordre de 20% de la stéatorrhée par rapport aux EP seuls. Une revue récente de la littérature a néanmoins conclu en la nécessité de nouvelles études avant de confirmer l’intérêt des inhibiteurs de la pompe à protons dans cette indication [40].

Les nouvelles thérapeutiques telle que l’ivacaftor (Kalydeco®), potentialisateur de CFTR chez les patients porteurs d’une mutation G551D a un effet bénéfique sur l’évolution pondérale. Les données préliminaires mettent en évidence une amélioration des valeurs du pH intestinal qui a un profil comparable aux sujets témoins.

Diabète dans la mucoviscidose
Épidémiologie

Le Registre français rapportait en 2014, 6 500 patients atteints de MCV, dont 50% de sujets adultes [41]. Trente-huit pour-cent de ces derniers présentaient un diabète. À l’heure actuelle, le diabète se manifeste avant l’âge de 20 ans chez environ 10% des patients, alors qu’il affecte un tiers des patients après 20 ans, et 50% à 30 ans. Le diabète de la MCV est caractérisé par une phase préclinique prolongée [42]. Le patient présente progressivement des anomalies de la tolérance glucidique, à savoir une intolérance au glucose, suivie d’un diabète sans et avec hyperglycémie à jeun. Les données épidémiologiques récentes rapportent également, du fait du vieillissement de la population, l’apparition de complications dégénératives secondaires au diabète chez 5% des patients [41].

Conséquences

Les données du Registre anglais de la mucoviscidose rapportent une surmortalité liée au diabète au cours du suivi d’une cohorte de 5 800 patients atteints de MCV, quelle que soit la tranche d’âge. Il représente également un facteur de risque majeur de l’atteinte pulmonaire. En effet, sa survenue multiplie par 1,8 le risque d’atteinte respiratoire. De la même façon, quelle que soit la tranche d’âge de 10 à 30 ans, l’existence d’un diabète est associée à une moins bonne fonction respiratoire attestée par une chute du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) et de la capacité vitale forcée (CVF), et également à une diminution de l’indice de masse corporelle (IMC) [43]. Au cours d’une étude prospective menée sur 4 ans, le déclin de la fonction respiratoire survenait précocement, dès le stade d’intolérance aux glucides. La réalisation d’une hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO) chez des patients atteints de MCV sans diabète permet d’identifier un sous-groupe de patients avec un profil glycémique normal mais une aire sous la courbe (AUC) de l’insulinémie diminuée. Ce sous-groupe de patient présente un état nutritionnel et une fonction respiratoire plus altérés que les patients avec une AUC conservée [44]. Ces données plaident pour un impact très précoce du défaut sécrétoire d’insuline sur l’état nutritionnel et la fonction respiratoire. Enfin, le lien entre les anomalies de la tolérance au glucose et le retentissement sur la fonction pulmonaire est clairement établi chez les patients présentant un diabète de la MCV: augmentation des exacerbations pulmonaires et du nombre de cures d’antibiotiques par voie intraveineuse, et majoration des infections à Pseudomonas et à candida [45]. Comme pour les autres types de diabète, celui de la MCV est responsable de complications dégénératives, essentiellement rénales, avec une micro-albuminurie pathologique majorée par les cures d’antibiotiques. Enfin, au stade de la transplantation pulmonaire, l’existence d’un diabète avant la greffe ou après la greffe est associée, à une diminution de la survie des patients [46].

Physiopathologie

Le diabète de la MCV est une situation métabolique difficile du fait de sa physiopathologie complexe, mais qui bénéficie des nouvelles données ayant mis en évidence le rôle de CFTR dans l’insulino-sécrétion. Classiquement, la MCV – ou fibrose kystique du pancréas – conduit à la destruction des îlots pancréatiques aboutissant à une diminution de l’insulino-sécrétion. Parallèlement à ce mécanisme histologique, l’inflammation chronique, l’infection, et les cures de traitements corticoïdes conduisent à l’insulino-résistance, majorant ainsi le déficit insulino-sécrétoire. Les données récentes mettent en avant le rôle central de ce déficit insulino-sécrétoire [47]. En effet, il existe une évolution très précoce et progressive des anomalies de la tolérance au glucose puisque, dès l’âge de 20 ans, un tiers des patients atteints de MCV présente un diabète, et deux tiers une intolérance au glucose. Des HGPO réalisées chez 23 enfants âgés de 3 mois à 5 ans ont montré chez 6 d’entre eux une augmentation de l’AUC de la glycémie avec une diminution de celle de l’insulinémie en comparaison de celles de 9 enfants témoins [48]. Ce déficit insulino-sécrétoire est en lien avec la diminution de l’effet incrétine liée à l’insuffisance pancréatique exocrine et avec la dysfonction de la protéine membranaire CFTR. Des travaux récents ont en effet montré qu’il existait chez le patient atteint de MCV une diminution de la sécrétion de glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP) et de glucagon-like peptide-1 (GLP-1), responsable d’hyperglycémies postprandiales précoces corrigée par la prise d’extraits pancréatiques [49]. Par ailleurs, des données récentes in vitro ont montré, dans des modèles de cultures de cellules β, que l’inhibition de la protéine CFTR était associée à une augmentation de l’apoptose cellulaire et à une diminution de l’insulino-sécrétion par une altération de l’exocytose des granules d’insuline [50]. En effet, la dysfonction de CFTR entraine une modification des échanges ioniques chlorés responsable d’une altération de la dépolarisation membranaire au cours de la sécrétion d’insuline. Les données d’un modèle animal de MCV chez le furet permettant d’évaluer l’atteinte pancréatique endocrine ont mis en évidence une diminution de l’insulino-sécrétion avant l’apparition de lésions histologiques de fibrose kystique du pancréas [51]. D’autres études expérimentales ont montré que la carence ou la dysfonction de CFTR associée à un stress oxydant, caractéristique commune à la MCV et au diabète, pouvait contribuer à un dysfonctionnement des cellules endocrines et de la sécrétion d’insuline, expliquant les anomalies très précoces de la tolérance au glucose dans la MCV [50].

Diagnostic

Le diabète de la mucoviscidose est un diabète spécifique différent du diabète de type 1 et du diabète de type 2, même s’il en partage certains éléments (Tableau 3). En effet, il est plus fréquent, puisqu’il concerne à l’âge adulte 35% des patients atteints de MCV. Sa survenue est insidieuse, le pic de survenue se situant entre 18 et 24 ans, chez un sujet le plus souvent de poids normal ou dénutri. Il existe à la fois un déficit insulino-sécrétoire sévère mais non complet et une insulino-résistance. La survenue de décompensations cétosiques est rare du fait de la destruction conjointe des cellules à glucagon. Son traitement est l’insuline. Les complications micro-vasculaires commencent à être mises en évidence alors que les complications macro-vasculaires n’ont pas le temps d’apparaître, le patient décédant de l’affection pulmonaire.

Les signes du diagnostic du diabète de la MCV sont peu spécifiques. Une polyuro-polydipsie inexpliquée est souvent tardive. La perte de poids – ou l’absence de prise pondérale – malgré une intervention nutritionnelle est fréquente, mais est souvent liée à l’atteinte pulmonaire. On peut observer un ralentissement de la courbe de croissance, voire un retard pubertaire. Un diabète peut être évoqué devant un déclin inexpliqué de la fonction respiratoire. L’acidocétose est très rare. Très souvent, il n’existe aucun symptôme.

Du fait du retentissement très précoce des anomalies de la tolérance glucidique sur la fonction respiratoire et de son diagnostic peu spécifique, les sociétés savantes ont produit des recommandations pour le dépistage du diabète de la MCV [52]. Elles proposent de réaliser dès l’âge de 10 ans chez tout patient atteint de MCV en état stable, en l’absence de prise de corticoïdes ou d’infection, une HGPO annuelle. Cette HGPO avec mesure de la glycémie à 0 et 2 heures (T2), permet de mettre en évidence une tolérance glucidique normale (glycémie à T2 < 1,40 g/L), une intolérance au glucose pour une glycémie à T2 comprise entre 1,40 et 2,00 g/L, ou un diabète lorsque la glycémie à T2 est supérieure à 2,00 g/L. Les marqueurs standard de l’évaluation des troubles glucidiques dans la MCV sont d’interprétation difficile. En effet, le suivi de l’HbA1c n’est pas recommandé, puisqu’elle est souvent sous-évaluée du fait de la dénutrition chronique. Les glycémies à jeun restent longtemps normales. L’hyperglycémie postprandiale est très précoce, mais difficilement reproductible, et l’HGPO est parfois mise en défaut. D’autres tests de dépistage des anomalies de la tolérance glucidique ont été proposés: la glycémie à T1 et non T2 de l’HGPO, ou la mesure continue de la glycémie. Une récente étude a mis en évidence chez des patients atteints de MCV dont l’HGPO était normale, des hyperglycémies à T1 > 2,00 g/L et corrélées au déclin de la fonction respiratoire [53]. Par ailleurs, l’utilisation de holters glycémiques avec mesure continue du glucose empruntée à la diabétologie, a permis de montrer chez les patients à HGPO normale, l’existence de pics hyperglycémiques. Enfin une étude a révélé que les patients avec une HGPO normale mais une mesure continue de la glycémie pathologique présentaient une fonction respiratoire plus altérée, attestée par une diminution du VEMS et de la CVF comparée aux sujets ayant à la fois une mesure continue de la glycémie et une HGPO normales [54].

Traitement

La prise en charge d’un patient diabétique atteint de MCV est difficile du fait des infections chroniques, de la dénutrition souvent associée et de l’alimentation très variable. Chez ces patients jeunes, l’observance thérapeutique est aléatoire et le suivi difficile, car les marqueurs habituels du contrôle du diabète sont peu fiables. La détection précoce des anomalies de la tolérance au glucose soulève le problème de son impact thérapeutique. Si au stade de diabète avec ou sans hyperglycémie à jeun, l’insulinothérapie est le traitement de choix, les données concernant l’impact du traitement au stade de mesure continue du glucose pathologique ou d’intolérance au glucose sont encore limitées.

La prise en charge repose sur le trépied classique de la prise en charge du patient diabétique: équilibre alimentaire, activité physique et traitement pharmacologique. Les recommandations de prise en charge de la MCV préconisent un suivi multidisciplinaire avec un spécialiste en diabétologie. Le patient doit pouvoir bénéficier d’une éducation diététique avec une éducation à l’autocontrôle glycémique. Le traitement par insuline est le traitement de choix, alors que les antidiabétiques oraux ne sont pas recommandés. En effet, ils ne sont pas efficaces et majorent le déficit insulino-sécrétoire.

Équilibre alimentaire

La prise en charge des anomalies de la tolérance glucidique est difficile chez des patients ayant très souvent une alimentation hypercalorique et hyperglucidique avec des repas fractionnés et de nombreuses collations, et très peu observants du fait de leur âge. Le principe est de maintenir un apport calorique global satisfaisant en diminuant les sucres rapides. Il convient, coÛte que coÛte, de maintenir les collations en adaptant le traitement insulinique.

Activité physique

Son importance est de plus en plus mise en avant, car elle permet de diminuer la résistance à l’insuline induite par les infections et d’améliorer l’efficacité de l’insuline. Elle entraine par ailleurs un bien-être général. Ses modalités doivent être progressives, individualisées en fonction de l’état respiratoire du patient, après un bilan initial. Un réentrainement à l’exercice physique est de plus en plus proposé avec l’aide d’éducateurs sportifs.

Traitement pharmacologique

Le diabète de la mucoviscidose nécessite un traitement insulinique à « la carte », faisant appel aux analogues lents et rapides d’insuline, ou à la pompe à insuline portable. Au début, du fait de l’augmentation essentiellement des glycémies postprandiales, on a recours à un traitement par analogue rapide d’insuline au moment du repas. Il permet de limiter les risques d’hypoglycémie. Lorsque les glycémies à jeun augmentent progressivement, un analogue lent d’insuline, ou un traitement par pompe à insuline portable à infusion sous-cutanée d’analogue d’insuline, peut être proposé. Le traitement par pompe permet de contrôler l’hyperglycémie des collations par la réalisation de bolus itératifs d’insuline, de réduire la variabilité glycémique et les hypoglycémies particulièrement sévères du fait de l’insuffisance conjointe de sécrétion en glucagon. La supériorité du traitement par pompe versus le traitement par multi-injections a été mise en évidence dans des études avant/après permettant, avec la pompe, une diminution de la variabilité glycémique et une diminution du catabolisme protéique [55].

Au stade de l’intolérance au glucose, peu de données sont disponibles. Une seule étude prospective randomisée a permis de montrer que la mise en place d’une insulinothérapie précocement au stade de diabète sans hyperglycémie à jeun permettait le maintien d’un bon état nutritionnel par une augmentation de la corpulence [56]. Enfin, l’effet bénéfique de l’insuline au stade d’anomalies précoces de la tolérance au glucose a été démontré chez 22 enfants (4 présentant une anomalie de la tolérance au glucose à la mesure continue du glucose, 9 une intolérance au glucose à l’HGPO, et 9 diabétiques avec et sans hyperglycémie à jeun). Après un an, le traitement par insuline glargine (une injection sous-cutanée de 0,2 U/kg/j) avait permis une augmentation significative du VEMS de 8,8%, et une diminution significative de 42% du nombre des exacerbations pulmonaires [57].

Perspectives thérapeutiques

Le développement récent des nouvelles molécules capables de potentialiser ou de restaurer l’effet du CFTR à la membrane cellulaire ouvre d’importantes perspectives thérapeutiques. Le traitement par ivacaftor (Kalydeco®), un potentialisateur du CFTR, entraine chez les patients ayant une mutation G551D (CFTR est exprimé à la membrane mais n’est pas fonctionnel) une amélioration significative de l’état nutritionnel et respiratoire. Une étude pilote a rapporté une augmentation de la sécrétion d’insuline évaluée par l’AUC de l’insulinémie au cours de l’HGPO, chez 4 des 5 patients inclus, après un mois de traitement par ivacaftor [18]. Tout récemment, il a été montré que les patients porteurs homozygotes de la mutation delta-F508 (défaut d’expression et de fonction de CFTR) pouvaient bénéficier d’un nouveau traitement associant un correcteur et un potentialisateur du CFTR (ivacaftor/lumacaftor: Orkambi®). Ces molécules ont montré chez ces patients une réduction de 45% des exacerbations pulmonaires [59]. Compte tenu de l’implication de CFTR dans l’insulino-sécrétion, il est fort probable que ces molécules puissent également améliorer l’insulino-sécrétion et, in fine , mieux contrôler les anomalies de la tolérance au glucose. Des études sont en cours afin d’évaluer l’impact du lumacaftor couplé à l’ivacaftor sur les anomalies de la tolérance au glucose chez les patients atteints de mucoviscidose porteurs homozygotes de la mutation delta-F508. Pour les patients chez qui l’atteinte pancréatique endocrine est très sévère avec un effondrement de la sécrétion insulinique endogène, il est possible d’envisager un remplacement des cellules à insuline par une greffe d’îlots pancréatiques. Dans la mesure où la greffe d’îlots nécessite un traitement immunosuppresseur qui majore le risque d’infections, celle-ci n’est proposée qu’aux patients en insuffisance respiratoire terminale relevant d’une greffe pulmonaire et présentant un diabète sévère très insulinoprive. La greffe combinée bi-pulmonaire et d’îlots pancréatiques provenant du même donneur est actuellement en cours d’étude dans le cadre d’un protocole clinique français multicentrique, avec injection intraportale des îlots sous contrôle radiologique et sous anesthésie locale. Les premiers résultats montrent l’obtention d’un parfait contrôle glycémique, sans hypoglycémie limitant la morbidité post-transplantation immédiate [60]. Toutefois, le patient doit continuer un traitement insulinique, généralement à moitié dose, car la quantité d’îlots isolés provenant d’un seul pancréas ne permet pas d’apporter la masse β-insulaire nécessaire pour obtenir une insulino-indépendance.

Conclusion

Un apport calorique suffisant, une enzymothérapie substitutive optimale adaptée au contenu en graisse, sont les clés du maintien d’un bon état nutritionnel. Les patients et les familles doivent bénéficier d’une éducation thérapeutique dans ce sens. La supplémentation en vitamines liposolubles doit être associée à la prise d’EP et adaptée aux dosages plasmatiques. La carence en fer et en oligo-éléments tels que le zinc est à rechercher. L’action des EP reste imparfaite, car le pH dans le grêle proximal reste trop bas par absence de libération de bicarbonates par le pancréas. Des cas de sténose colique ont été rapportés chez des patients ayant une opothérapie supérieure aux recommandations. L’utilisation d’inhibiteurs de la pompe à protons pourrait améliorer la fonctionnalité des enzymes pancréatiques. Les nouvelles thérapeutiques telles que l’ivacaftor chez les patients porteurs d’une mutation G551D permet un gain pondéral en rétablissant en particulier un pH intestinal comparable aux sujets témoins.

La prise en charge du diabète et des anomalies de la tolérance au glucose représente un enjeu majeur pour continuer d’améliorer la survie des patients atteints de MCV. Elle doit prendre en compte les spécificités des anomalies de la tolérance au glucose dans cette maladie, à savoir un dépistage précoce et une insulinothérapie le plus tôt possible et individualisée. Les diabétologues, jusqu’à présent peu représentés dans les CRCM, vont devoir s’impliquer dans la prise en charge de ces patients du fait de la complexité de la maladie. Les données récentes de l’implication de CFTR dans l’insulino-sécrétion sont en faveur d’anomalies très précoces de la tolérance au glucose avant toute atteinte histologique. Ces données suggèrent l’intérêt d’un monitoring précoce des anomalies de la tolérance au glucose avec de nouveaux marqueurs (T1 l’HGPO, mesure continue du glucose), et d’un traitement insulinique au stade de l’intolérance au glucose. L’utilisation de molécules qui ciblent l’action de CFTR devrait permettre de prévenir – ou de ralentir – la survenue du diabète. La greffe combinée poumons-îlots pancréatiques est une alternative chez les patients les plus sévèrement atteints. Des études longitudinales et prospectives sur de larges cohortes de patients sont nécessaires.

Liens d’intérêts

L. Kessler: non transmis.

M. Abély: Conférences: invitations en qualité d’intervenant (Vertex).

Références

Quinton PM Physiological basis of cystic fibrosis: a historical perspective Physiol Rev 1999 ;  79 : 3-22
Andersen D Cystic fibrosis of the pancreas and its relation to celiac disease Am J Dis Child 1936 ;  56 : 344-399
Yen EH, Quinton H, Borowitz D Better nutritional status in early childhood is associated with improved clinical outcomes and survival in patients with cystic fibrosis J Pediatr 2013 ;  162 : 530-531  [inter-ref]
Schwebel C, Pin I, Barnoud D , and al. Prevalence and consequences of nutritional depletion in lung transplant candidates Eur Respir J 2000 ;  16 : 1050-1055  [cross-ref]
Abu-el-Haija M, Ramachandran S, Meyerholz DK , and al. Pancreatic Damage in Fetal and Newborn Cystic Fibrosis Pigs Involves the Activation of Inflammatory and Remodeling Pathways The American Journal of Pathology 2012 ;  181 : 499-507  [cross-ref]
Ishiguro H, Steward MC, Naruse S , and al. CFTR functions as a bicarbonate channel in pancreatic duct cells. J Gen Physiol Rockefeller Univ Press 2009 ;  133 : 315-326  [cross-ref]
Freedman SD, Kern HF, Scheele GA Pancreatic acinar cell dysfunction in CFTR(-/-) mice is associated with impairments in luminal pH and endocytosis Gastroenterology 2001 ;  121 : 950-957  [cross-ref]
Ooi CY, Dorfman R, Cipolli M , and al. Type of CFTR Mutation determines risk of pancreatitis in patients with cystic fibrosis Gastroenterology 2011 ;  140 : 153-161  [cross-ref]
Gelfond D, Ma C, Semler J , and al. Intestinal pH and Gastrointestinal Transit Profiles in Cystic Fibrosis Patients Measured by Wireless Motility Capsule Dig Dis Sci 2012 ;  17 : 2275-2281
Walkowiak J, Lisowska A, Blaszczynski M The changing face of the exocrine pancreas in cystic fibrosis: pancreatic sufficiency, pancreatitis and genotype European Journal of Gastroenterology & Hepatology 2008 ;  20 : 157-160  [cross-ref]
De Boeck K Pancreatitis Among Patients With Cystic Fibrosis: Correlation With Pancreatic Status and Genotype Pediatrics 2005 ;  115 : 463-469
Kristidis P, Bozon D, Corey M , and al. Genetic determination of exocrine pancreatic function in cystic fibrosis Am J Hum Genet 1992 ;  50 : 1178-1184
Cipolli M, Castellani C, Wilcken B , and al. Pancreatic phenotype in infants with cystic fibrosis identified by mutation screening Arch Dis Child 2007 ;  92 : 842-846  [cross-ref]
Leung DH, Borowitz D S.14.1 CF infant growth and pulmonary status in the first year of life: the BONUS study Pediatr Pulmonol 2015 ;  50 : 158
Zhang Z, Shoff SM, Lai HJ Comparing the Use of Centers for Disease Control and Prevention and World Health Organization Growth Charts in Children with Cystic Fibrosis through 2 Years of Age J Pediatr 2015 ;  167 : 1089-1095  [inter-ref]
Johannesson M, Gottlieb C, Hjelte L Delayed puberty in girls with cystic fibrosis despite good clinical status Pediatrics 1997 ;  99 : 29-34  [cross-ref]
Seegmiller AC Abnormal unsaturated fatty acid metabolism in cystic fibrosis: biochemical mechanisms and clinical implications Int J Mol Sci 2014 ;  15 : 16083-16099  [cross-ref]
Van Biervliet S, Van Biervliet J-P, Robberecht E , and al. Fatty acid composition of serum phospholipids in cystic fibrosis (CF) patients with or without CF related liver disease Clin Chem Lab Med 2010 ;  48 : 1751-1755  [cross-ref]
Witters P, Dupont L, Vermeulen F , and al. Lung transplantation in cystic fibrosis normalizes essential fatty acid profiles J Cyst Fibros 2013 ;  12 : 222-228  [cross-ref]
Brei C, Simon A, Krawinkel MB , and al. Individualized vitamin A supplementation for patients with cystic fibrosis Clin Nutr 2013 ;  32 : 805-810  [cross-ref]
Aird FK, Greene SA, Ogston SA , and al. Vitamin A and lung function in CF J Cyst Fibros 2006 ;  5 : 129-131  [cross-ref]
Haworth CS, Selby PL, Webb AK , and al. Low bone mineral density in adults with cystic fibrosis Thorax BMJ Group 1999 ;  54 : 961-967  [cross-ref]
Mccauley LA, Thomas W, Laguna TA , and al. Vitamin D deficiency is associated with pulmonary exacerbations in children with cystic fibrosis Ann Am Thorac Soc 2014 ;  11 : 198-204  [cross-ref]
Chakrabarty B, Kabra SK, Gulati S , and al. Peripheral neuropathy in cystic fibrosis: a prevalence study J Cyst Fibros 2013 ;  12 : 754-760  [cross-ref]
Jagannath VA, Fedorowicz Z, Thaker V , and al. Vitamin K supplementation for cystic fibrosis Cochrane Database Syst Rev Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. (2015).  1 CD008482..
Drygalski von A, Biller J Anemia in cystic fibrosis: incidence, mechanisms, and association with pulmonary function and vitamin deficiency Nutr Clin Pract 2008 ;  23 : 557-563
Damphousse V, Mailhot M, Berthiaume Y , and al. Plasma zinc in adults with cystic fibrosis: correlations with clinical outcomes J Trace Elem Med Biol 2014 ;  28 : 60-64  [cross-ref]
Gelfond D, Borowitz D Gastrointestinal complications of cystic fibrosis Clin Gastroenterol Hepatol 2013 ;  11 : 333-342  [cross-ref]
Sinaasappel M, Stern M, Littlewood J , and al. Nutrition in patients with cystic fibrosis: a European Consensus Cyst Fibros 2002 ;  1 : 51-75  [cross-ref]
Turck D., Braegger C.P., Colombo C. , and al. ESPEN-ESPGHAN-ECFS guidelines on nutrition care for infants, children, and adults with cystic fibrosis Clinical Nutrition (Edinburgh, Scotland) 2016 ;  35 : 557-577  [cross-ref]
Borowitz D., Stevens C., Brettman L.R. , and al. Liprotamase long-term safety and support of nutritional status in pancreatic-insufficient cystic fibrosis Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2012 ;  54 : 248-257  [cross-ref]
Smyth RL, Ashby D, O’Hea U , and al. Fibrosing colonopathy in cystic fibrosis: results of a case-control study Lancet 1995 ;  346 : 1247-1251  [cross-ref]
Fitzsimmons SC, Burkhart GA, Borowitz D , and al. High-Dose Pancreatic-Enzyme Supplements and Fibrosing Colonopathy in Children with Cystic Fibrosis N Engl J Med 1997 ;  336 : 1283-1289  [cross-ref]
Prescott P, Bakowski MT Pathogenesis of fibrosing colonopathy: the role of methacrylic acid copolymer Pharmacoepidemiol Drug Saf 1999 ;  8 : 377-384  [cross-ref]
Franzen D, Went P, Buhlmann U Fibrosing colonopathy in absence of pancreatic enzyme supplementation in one adult patient with cystic fibrosis Indian J Gastroenterol 2008 ;  27 : 133-134
Sharma G, Lodha R, Shastri S , and al. Zinc Supplementation for One Year Among Children with Cystic Fibrosis Does Not Decrease Pulmonary Infection Respir Care 2016 ;  61 : 78-84  [cross-ref]
Proesmans M, De Boeck K Omeprazole, a proton pump inhibitor, improves residual steatorrhoea in cystic fibrosis patients treated with high dose pancreatic enzymes European Journal of Pediatrics 2003 ;  162 : 760-763  [cross-ref]
Heide Ter H, Hendriks HJ, Heijmans H , and al. Are children with cystic fibrosis who are treated with a proton-pump inhibitor at risk for vitamin B(12) deficiency? J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001 ;  33 : 342-345
Pohl IF, Patel R, Zobell JT , and al. Clostridium difficile Infection and Proton Pump Inhibitor Use in Hospitalized Pediatric Cystic Fibrosis Patients Gastroenterology Research and Practice 2011 ;  2011 : 1-4  [cross-ref]
Ng SM, Francini AJ Drug therapies for reducing gastric acidity in people with cystic fibrosis Cochrane Database Syst Rev 2012 ;  4 : CD003424
Registre français de la mucoviscidose – Bilan des données 2014. Paris: Vaincre la Mucoviscidose; Institut national d’études démographiques (Ined); mars 2016:1–51www.Registredela-muco.org
Scheuing N, Holl RW, Dockter G , and al. Diabetes in cystic fibrosis: multicenter screening results based on current guidelines PLos One 2013 ;  8 : 81545
Lavie M, Fisher D, Vilozni D , and al. Glucose intolerance in cystic fibrosis as a determinant of pulmonary function and clinical status Diabetes Res Clin Pract 2015 ;  110 : 276-284  [cross-ref]
Cano Megías M, González Albarrán O, Guisado Vasco P , and al. Insulin resistance, β-cell dysfunction and differences in curves of plasma glucose and insulin in the intermediate points of the standard glucose tolerance test in adults with cystic fibrosis Endocrinol Nutr 2015 ;  62 : 91-99
Barrio R Management of endocrine disease: Cystic fibrosis-related diabetes: novel pathogenic insights opening new therapeutic avenues Eur J Endocrinol 2015 ;  172 : 131-141
Widger J, Oliver MR, O’Connell M , and al. Glucose tolerance during pulmonary exacerbations in children with cystic fibrosis PLos One 2012 ;  7 : 44844
Montanini L, Cirillo F, Smerieri A , and al. HMGB1 is increased by CFTR loss of function, is lowered by insulin, and increases in vivo at onset of CFRD J Clin Endocrinol Metab 2016 ;  101 : 1274-1281  [cross-ref]
Yaling Y, Norris AW, Wang K , and al. Abnormal glucose tolerance in enfants and young children with cystic fibrosis AJRCCM 2016 ;  194 : 10.1164/rccm.201512-2518OC
Perano SJ, Couper JJ, Horowitz M , and al. Pancreatic enzyme supplementation improves the incretin hormone response and attenuates postprandial glycemia in adolescents with cystic fibrosis: a randomized crossover trial J Clin Endocrinol Metab 2014 ;  99 : 2486-2493  [cross-ref]
Ntimbane T, Mailhot G, Spahis S , and al. CFTR silencing in pancreatic β-cells reveals a functional impact on glucose-stimulated insulin secretion and oxidative stress response Am J Physiol Endocrinol Metab 2016 ;  310 : E200-E212
Olivier AK, Yi Y, Sun X , and al. Abnormal endocrine pancreas function at birth in cystic fibrosis ferrets J Clin Invest 2012 ;  122 : 3755-3768  [cross-ref]
Moran A, Pillay K, Becker DJ, Acerini CL, International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014 Compendium. Management of cystic fibrosis-related diabetes in children and adolescents Pediatr Diabetes 2014 ;  15 : 65-76  [cross-ref]
Brodsky J, Dougherty S, Makanu R , and al. Elevation of 1-hour plasma glucose during oral glucose tolerance testing is associated with worse pulmonary function in cystic fibrosis Diabetes Care 2011 ;  34 : 292-295  [cross-ref]
Leclercq A, Gauthier B, Rosner V , and al. Early assessment of glucose abnormalities during continuous glucose monitoring associated with lung function impairment in cystic fibrosis patients J Cyst Fibros 2014 ;  13 : 478-484  [cross-ref]
Scheuing N, Badenhoop K, Borkenstein M , and al. German/Austrian Diabetes Prospective Documentation Initiative. Why is insulin pump treatment rarely used in adolescents and young adults with cystic fibrosis-related diabetes? Pediatr Diabetes 2015 ;  16 : 10-15  [cross-ref]
Moran A, Pekow P, Grover P, , and al. Cystic Fibrosis Related Diabetes Therapy Study Group Insulin therapy to improve BMI in cystic fibrosis-related diabetes without fasting hyperglycemia: results of the cystic fibrosis related diabetes therapy trial Diabetes Care 2009 ;  32 : 1783-1788  [cross-ref]
Mozzillo E, Franzese A, Valerio G , and al. One-year glargine treatment can improve the course of lung disease in children and adolescents with cystic fibrosis and early glucose derangements Pediatr Diabetes 2009 ;  10 : 162-167  [cross-ref]
Wainwright CE, Elborn JS, Ramsey BW, , and al. TRAFFIC Study Group, TRANSPORT Study Group Lumacaftor-ivacaftor in patients with cystic fibrosis homozygous for Phe508del CFTR. N Engl J Med 2015 ;  373 : 220-231  [cross-ref]
Kessler L, Bakopoulou S, Kessler R, , and al. GRAGIL group Combined pancreatic islet-lung transplantation: a novel approach to the treatment of end-stage cystic fibrosis Am J Transplant 2010 ;  10 : 1707-1712  [cross-ref]

Uncited Référence

 
Bellin MD, Laguna T, Leschyshyn J , and al. Insulin secretion improves in cystic fibrosis following ivacaftor correction of CFTR: a small pilot study Pediatr Diabetes 2013 ;  14 : 417-421  [cross-ref]


© 2016  Elsevier Masson SAS. All Rights Reserved.
EM-CONSULTE.COM is registrered at the CNIL, déclaration n° 1286925.
As per the Law relating to information storage and personal integrity, you have the right to oppose (art 26 of that law), access (art 34 of that law) and rectify (art 36 of that law) your personal data. You may thus request that your data, should it be inaccurate, incomplete, unclear, outdated, not be used or stored, be corrected, clarified, updated or deleted.
Personal information regarding our website's visitors, including their identity, is confidential.
The owners of this website hereby guarantee to respect the legal confidentiality conditions, applicable in France, and not to disclose this data to third parties.
Close
Article Outline